1他汀的临床适应人群他汀类药物的作用机制是通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG\|CoA还原酶，阻断细胞内经甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面低密度脂蛋白受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B\|100，从而减少富含三酞甘油AV、脂蛋白的合成和他汀类药物除具有良好的降脂作用外，还有许多非降脂作用，如降压、防止心室肥厚、显著降低冠心病患者的总病死率、减少心肌梗死及卒中等心血管并发症的发生率、抗炎、抗增殖、免疫抑制、抗肿瘤、降低糖尿病风险、增强骨密度、抗老年痴呆等作用。这些非降脂作用的发现，延伸、扩大了其临床适应证。新近的美国心脏病学学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南较为简明扼要，列出了可从他汀治疗获益的四大类人群“动脉硬化、家族性、高危人群、糖尿病” \[1\] 。（1）“动脉硬化”是指只要存在动脉粥样硬化病变就应该进行他汀治疗，尽管这些患者可能没有缺血性症状，血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的主要危险因素之一，而低密度脂蛋白胆固醇(LDL\|C）在动脉粥样硬化的启动和形成中起着重要。预防ASCVD的最根本性措施是从生命早期开始保持理想的LDL\|C水平，LDL\|C终身优化水平＜100 mg/dl（26 mmol/L），推荐他汀为首选调脂药物。2013年ACC/AHA成人胆固醇治疗指南极大的扩展了脂质的堆积、过氧化反应、慢性的炎症刺激均促进了粥样硬化斑块的形成，斑块的破裂诱发血小板的聚集和血栓的形成从而引起急性冠脉综合征。他汀的适用人群，在一级预防方面，推荐所有LDL\|C≥70 mg/dl伴糖尿病或 10 年心血管风险≥75%（新的风险预测公式）的患者使用他汀治疗\[2\]。（2）“家族性”指的是家族性高胆固醇血症。家族性高胆固醇血症(FH)是由低密度脂蛋白受体(LDLR)基因突变导致的遗传疾病，且为常染色体显性遗传疾病。FH患者由于血浆LDL\|C过高，能够引起早发冠心病( CAD )，同时FH患者比没有遗传背景的高脂蛋白血症患者动脉粥样硬化的进展速度快且伴随着严重的其他器官疾病，因此及时早期诊断和治疗是必要的。但是在许多国家FH患者的漏诊和治疗不足的范围是未知的，且大多数国家中FH诊断率不足1%，我国也在其中\[3\]。目前，FH已成为全球性健康问题，世界各国极为重视，且相应作出诊治指南来规范管理FH患者，然而我国仍没有明确的关于FH患者的诊治指南来指导其诊断及治疗。FH诊断率低，治疗不充分大大增加了CAD的风险。（3）“高危人群”指的是经过风险评估显示10年死亡率增高者，2013年美国心脏病学院（ACC）与美国心脏协会（AHA）联合颁布的《2013版成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》强调他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中降低ASCVD风险的重要作用，明确以下4组患者可由他汀类药物治疗获益：①确诊ASCVD者；②原发性LDL\|C升高（≥49 mmol/L）；③40~75岁、LDL\|C为18~49 mmol/L的糖尿病患者；④无ASCVD与糖尿病，但其10年ASCVD风险≥75%者。（4）“糖尿病”则指的是成人糖尿病患者。2型糖尿病患者会出现多种并发症，如微血管病变、神经病变及动脉粥样硬化等，糖尿病肾病是2型糖尿病的一种严重的慢性并发症，与血脂水平的变化关系密切相关。大量循证医学证据证实，他汀治疗确可。

2他汀安全性

21肌肉安全性2001年拜斯亭(西立伐他汀）因横纹肌溶解症致死危险而撤市，引起人们对他汀肌肉安全性的关注。他汀类药物治疗对骨骼肌的损害分为肌痛(肌肉疼痛或无力，伴随或不伴随肌酶水平升高)、肌病(肌酶水平升高＞10倍正常范围上限，伴随肌痛症状)和横纹肌溶解(肌酶水平升高且往往＞10倍正常范围上限，伴随肌醉水平升高)。HPS2\|THRIVE(烟酸/拉罗匹仑或增加肌病风险)研究结果显示，肌肉不良反应发生率显著高于单独用药，人种差异也会影响他汀安全性。东西方人群在同等剂量他汀的血药浓度暴露明显不同，东方人血药浓度较高，中国患者的肌肉不良反应率均高于欧洲患者。单用他汀治疗的中国人群的确诊肌病发生率006%/年。可见，他汀的肌肉不良反应可能与大剂量用药、合并用药以及人种差异有关。《ACC/AHA/NHLBI他汀类药物使用及其安全性的临床建议》中明确指出：他汀的不良反应呈剂量依赖性，随着剂量增加而升高。药物相互作用也是他汀不良反应危险增加的因素之一，人种差异也会影响他汀安全性。中国患者应注意避免使用大剂量他汀，同时避免与影响他汀安全性的药物合用，可很大程度上减少他汀发生肌肉不良事件的可能。

22肝脏安全性他汀肝毒性也是被普遍关注的不良反应，由于肝脏有丰富的血流和药物代谢酶系，大部分药物在肝脏内转化，肝细胞本身对化学物质特别敏感。因此，最常见的表现是肝酶升高，但肝酶升高并不代表肝脏损害，且常呈一过性。减量或停药后多能恢复正常。FDA(美国食品药品监督管理局)指出服用他汀的患者出现严重肝损伤是罕见且不可预测的，常规监测肝酶不能有效检测和预防严重肝损伤\[4\]。(1)药物性肝损害为常见药源性疾病之一，常并发于老年慢性病患者。(2)慢性肝病易于并发血脂异常，因为约25%高脂血症患者合并慢性肝病。在西方国家，成年人中非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是常见的肝病(30%以上)。(3)药物相互作用是介导肝毒性的危险因素之一，而有回顾性分析显示，随他汀剂量增加，对肝脏的影响显著增大，所以临床中应注意大剂量与合并用药的问题。从预防心血管死亡的获益来看，长期使用他汀类药物获益更多，临床上需充分使用他汀类药物。因此在选择使用他汀类药物时不能不注意老年及肝病患者使用该类药物的风险。

23新发糖尿病2008年发表的JUPITER研究旨在评估他汀类药物在心血管疾病一级预防中的效果，研究纳入17603例既往无心血管疾病或糖尿病的男性和女性报道显示他汀应用可升高糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖水平。大剂量他汀增加新发糖尿病的风险比低剂量他汀高15%。《2013年加拿大他汀安全性共识》指出：他汀的糖尿病风险呈剂量依赖性，且常见于已有糖尿病风险的患者，但与可预期的心血管获益比，他汀治疗引起的新发糖尿病比较少见。尤其是已经患糖尿病的患者他汀的心血管获益超过其不利影响。目前认为，他汀类药物治疗所致的糖尿病风险呈剂量依赖性。此外，基线空腹血糖水平、体质指数、空腹甘油三酯水平升高和高血压都是新发糖尿病的独立预测因素。同时存在上述4个危险因素的患者的糖尿病风险为25%，而无危险因素者的糖尿病风险仅为2%，与未发生糖尿病的患者相比，新发糖尿病患者的主要心血管事件发生率没有明显增加。综合以上研究结果可见，他汀会导致新发糖尿病风险轻微增加，其心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比为91，他汀对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。获益大于风险是临床中的他汀治疗原则\[5\]。

3他汀不能耐受患者的临床处理对于他汀不能耐受的患者如何处理一直是临床中重要且没有明确答案的问题。“他汀不能耐受”尚无统一定义。美国血脂学会的定义为：不能耐受至少两种他汀，其中一种他汀的剂量为最低，出现主观症状或实验室异常与他汀相关，他汀停用后可恢复。在去除其他已知的因素（甲亢、相互作用药物、合并疾病、明显活动、肌肉疾病）后，再次给药仍然出现。重新启动他汀治疗，选恰当的种类和剂量。对于各种原因不能耐受的患者，可以采取以下措施：（1）坚持并强化治疗性生活方式改变。（2）选择非他汀类调脂药物：胆酸螯合物、盐酸、依折麦布、贝特，植物甾醇、纤维素，首选有心血管疾病获益的药物。（3）家族性血脂异常的患者可考虑血浆分离。（4）选择红曲。需要注意的是，70%的患者可以重新启动他汀，包括改变种类和/或剂量，甚至有的患者可以间断给药。总之，需要个体化处理。总体而言，他汀安全性良好。2014年美国脂质协会（NLA）专家组肯定了他汀的整体安全性，并认为大多数需要他汀治疗的患者，他汀治疗的获益大于潜在风险。对于常见的不良反应，只要通过监测和及时处理，一般不会导致严重后果。需要注意，一些高危人群如高龄、低体重或合并肝肾功能不全的患者，应选择恰当的剂量，大多数的高危人群在过去经常接受不恰当的处理，ACC/AHA胆固醇指南的发布增加了高危人群的他汀治疗。过去1年有3个重要指南发表，导致所有指南进行一些修正和更新，以促进更全面的方法，避免治疗不够和治疗过度，并在需要的时候考虑非他汀治疗。

［2］张代民,刘志华他汀类药物在治疗心血管疾病中的多重效应\[J\]国际心血管病杂志,2008,35(1):42\|44

［3］陈晨,陆志强家族性高胆固醇血症(FH)致病基因的研究进展\[J\]复旦学报(医学版),2012,39（2）:207\|211

［4］曹萍从FDA解除他汀肝脏监测看他汀安全性\[J\]医学新知杂志,2013,23(3):162\|164

［5］苏欣，赵旺,赵水平他汀类药物与新发糖尿病风险的研究进展\[J\]中华内科杂志,2013,52(7):609\|611