11癌前病变的定义WHO规定发展成癌肿可能性超过20%的病变为癌前病变。癌前病变大多处于不稳定状态，在某些因素持续作用下可以发生恶变。但是致癌因素一旦解除，也有可能保持稳定或退变或逆转，恢复正常或较正常状态。

12癌前病变的分类乳腺癌前病变分类尚无一致性意见。最新2012版WHO 乳腺肿瘤组织学新分类方法将乳腺癌前病变的组织学分类包括:(1)导管原位癌(DCIS);(2)小叶肿瘤:小叶原位癌(LCIS)，小叶不典型增生(ALH);(3)非典型导管增生(ADH)。根据是否合并非典型增生、导管原位癌或小叶原位癌，对导管内乳头状肿瘤进行分型。国际上公认的分类是Costo 等\[1\]研究的乳腺癌前病变:(1)小叶及导管不典型增生;(2)柱状上皮不典型增生;(3)小叶原位癌;(4)乳头状病变;(5)增生性放射状瘢痕。但刘标等\[2\]研究发现:随访资料显示柱状细胞病56日变、平坦型上皮非典型性可能发展如乳腺癌，但危险度比非典型增生要低很多。Sanders 等\[3\]报道放射状瘢痕20 年随访结果显示此病发生癌变的危险性较低，不能判断放射状瘢痕属癌前病变。国内传统的分类是目前多数意见认为的不典型导管上皮增生、不典型小叶增生及乳头状瘤病。

2乳腺癌前病变与乳腺增生及乳腺癌的相关关系乳腺增生病是一组组织形态复杂的乳腺实质增生性病变的总称,乳腺增生性病变主要包括囊性增生病、小叶增生、腺病及纤维性病\[4\]。囊性增生其组成病变中的导管上皮增生（主要是导管上皮不典型增生）和乳头状瘤病（主要是重度乳头状瘤病）与癌关系密切，应予以密切关注。囊肿、腺管型腺病和大汗腺化生三种病变与癌无关。乳腺癌是乳腺恶性上皮肿瘤，起源于乳腺各级导管及腺泡上皮的恶性肿瘤，具有侵袭性，可向乳腺内、外、淋巴道、血行转移。在上世纪末提出多阶段发生发展模式，即正常细胞→一般性增生（UDH）→不典型增生（ADH）→原位癌（DCIS）→浸润性癌，有其理论的依据有。也有学者认为癌前疾病可以相互转换，阻断癌前病变,可以预防乳腺癌的发生。

3乳腺癌前病变的致病因素乳腺癌前病变是发展为乳腺癌必经阶段，所以乳腺癌前病变与乳腺癌具有相同的致病因素，是多因素的。癌前病变可以分为获得性或遗传性两种。获得性癌前病变涉及与饮食、生育及相关激素失调等方面。西方国家流行病调查提示乳腺癌发病率与地理位置、辐射、电磁场、环境污染、生殖因素及早年所处的环境（如内分泌紊乱、吸烟、饮酒及夜间光照等）有关。遗传性主要是染色体和基因的异常使患某些肿瘤的风险比其他人大大增加。大量流行病学研究发现大量乳腺癌相关的遗传危险因素，包括BRCA1和BRCA2易感基因，乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌的家族遗传病史和个人乳腺疾病史。

4乳腺癌癌前病变的分子生物学研究进展乳腺是一个具有突出的对激素有反应的器官。它的发育受众多激素和生长因子的影响，这些刺激因素会选择性地引起乳腺细胞的增生、分化或凋亡反应。在各种影响乳腺易感的激素中，雌激素被认为在促进乳腺上皮的正常增生和瘤样增生中起重要作用。乳腺癌癌前病变研究的生物学指标包括雌激素受体(ER)、受体(PR)、p53、HER\|2/ neu癌基因、Ki67、bc\|l 2、生长因子以及细胞周期蛋白等。有报道细胞凋亡和增殖调节在各种癌前病变中表现不同,从开始病变就存在。Umekita等\[5\]报道,DCIS和浸润性导管癌的CyclinD1阳性表达率分别72%、50%和43%,未发现不典型增生和单纯性增生中CyclinD1表达。

5乳腺癌前病变免疫表型分析临床乳腺癌前病变的诊断以乳腺组织病理学诊断为依据，免疫组织化学作为辅助诊断，对癌前病变的鉴别诊断能提供重要线索。乳腺的八种细胞有肌上皮细胞、粘液分泌细胞、神经内分泌分化细胞、大汗腺细胞、泡沫状细胞、梭形细胞、核分裂细胞、坏死细胞，在乳腺增生性疾病诊断与鉴别诊断中有非常重要的作用,每一种细胞都有其相对应的免疫指标。34βE12在不典型导管增生有一定程度阳性，DCIS基本阴性，LLIS阴性。ER和PR在良恶性上皮增生疾病分布不均，普通导管增生分布均匀，低级别导管原位癌均匀弥漫分布。E\|cadherin在正常和增生性上皮阳性，在导管原位癌及浸润性导管癌细胞膜阳性，在小叶原位癌及浸润癌通常阴性。

6乳腺癌前病变临床筛查手段乳腺癌前病变是乳腺的不典型增生阶段，虽不具有典型的乳腺癌临床特征，但有相当一部分增生疾病都有其临床特征，主要表现为乳房肿块、乳头溢液，或肿块伴溢液同时存在。临床体格检查操作简单，容易普及，科普宣教，提高认识，定期体格检查能达到预防目的；乳腺超声检查是癌前疾病筛查的重要手段，通过超声检查可以了解肿物的性质、大小、形态、边界、内部回声及血流情况，为临床医生提供足够多的信息来判断。国外研究亦证明在乳腺钼靶检查筛查过的人群中，再次行乳腺超声检查，其敏感度可高达100％\[6\]，近年来，乳腺钼靶摄影结合乳腺超声能提供更多诊断信息，钼靶在微小钙化灶及“结节影”上具有优势。钙化的显示率是提高乳腺癌诊断的主要征象，是筛选乳腺癌癌前病变的一种重要手段。在早发现、早期诊断方面，钼靶检查结合超声检查组合更优；针对以乳头溢液为特征的乳腺患者，乳管镜可以在直视下了解病变导管、肿瘤位置，与管壁的关系、颜色、形态、边界、末梢血流及病变数目等，为临床医生提供更多的信息。还能在乳管镜直视下行肿物穿刺针病理活检，做出更准确的诊断。

7乳腺癌癌前病变的临床处理各类癌前病变均无典型的临床症状和体征，影像学方面也缺乏特征性表现，单靠临床难以作出癌前病变的诊断。确定诊断以病理诊断为依据。正常乳腺组织变化成为浸润性癌需要长的时间跨度，收集临床病史体征和影像学表现可能对于发现乳腺癌癌前病变会有帮助。(1)高龄足月初产妇、未产妇、有乳腺癌家族史、社会经济地位较高、月经初潮较早及之前患有良性乳腺病。(2)有乳腺增生病的病史，最近乳房疼痛的性质发生变化，在乳腺增生多发区以外发现乳腺腺体增厚等。(3)自查发现乳房有肿块，乳头有淡黄色、无色或红色乳头溢液，一个或多个乳孔，乳头乳晕区色泽发生变化，变深，缺乏光泽。(4)乳腺彩超扫描发现异常实性低回声结节，形态不规则，边界不清晰，在其内或周围有点状钙化或血供异常增加等。(5)钼靶能发现微小钙化病灶或结节影。癌前病变手术治疗方法的合理的选择及改进手术仍是目前治疗乳腺癌前病变的主要手段。手术的方式很多,但没有一个能够适用于所有类型的癌前病变,甚至同一种病变不同病人的治疗也不尽相同，药物阻断治疗中，中医中药治疗有其独特的方法,主要为冲任失调,对下丘脑—垂体—卵巢轴功能有高水平、多靶器官的调整作用,临床治疗经前(黄体期)的疏肝解郁治血化癖，经后期(卵泡期、排卵期)以温肾助阳,调摄冲任之品。内分泌治疗可以降低癌前病变发展为乳腺癌的风险。NSABP P\|1 的结果显示，三苯氧胺使绝经前和绝经后小叶原位癌病人的浸润性癌风险降低56%，使不典型增生病人的浸润性癌风险降低88%\[7\]。三苯氧胺能明显降低DCIS的乳腺癌风险。NSABP B\|24 7年随访结果显示，三苯氧胺组和对照组的同侧乳腺癌发生率分别为82%和134%，对侧乳腺癌发生率分别为18%和23%。亚组分析显示，ER阳性的病人更能从三苯氧胺中获益。 

8乳腺癌前病变病人的预防与随访监测乳腺癌前病变是多因素致病的结果。目前，医学界和公众主要关注与物理(手术切除）和化学（药物治疗）干预，忽略了生物和社会干预，对于获得性癌前病变需要社会干预。许多实验研究和人类流行病学显示，包括乳腺癌在内的大部分癌症的发病和生活方式息息相关，克服高危习惯，关注饮食和运动肯定是社会预防的有效手段。对有遗传因素的患者，特别是有乳腺癌家族史，行基因突变测试（BRCA1和BRCA2）检测明确高危人群。各种癌前疾病增加乳腺癌的风险程度不同，根据所患疾病患癌风险的程度，结合家族史及所处的社会、环境因素，制定合理的随访制度及预防措施，将会明显降低乳腺癌的发病率。

\[2\]刘标，周晓军解读2012年WHO乳腺肿瘤分类［J］临床与实验病理学杂志，2012,11:1185

\[3\]Sanders ME，Page DL，Simpson JF，et alInterdependence of radial scarand proliferative disease with respect to invasive breast carcinoma risk in patients with benign breast biopsies［J］Cancer，2006;7(106):1453

\[4\]李树玲主编乳腺肿瘤学［M］北京:科学技术文献出版社，2003(2):86\|88

\[5\]MoriyaT,HirakawaH,SuzukiT,et alDuctalCarcinoma in situand related lesions of the breast:recent advancesin pathologypracti ce［J］Breast Cancer,2004,11(4):325

\[6\]Zanello PA，Robim AF，Oliveira TM，et alBreast ultrasound diagnostic performance and outcomes for mass lesions using Breast Imaging Reporting and Data System category 0 mammogram\[J\]Clinics(SaoPaulo)，2011，66(3)：443\|448

\[7\]Donald L,WickerhamAverage annual rates of invasive and noninvasive breast cancer by history of LCIS and atypical hyperplasia for participants in the BCPT\[J\]NSABP\|P1 ASCO，2001：327