1WDR36基因

11基因发现在对POAG患者进行全基因组扫描时Hewitt等\[1\]人发现1个位于5q33q35的一段36cM的区域内的1个新基因，即GLCIC。经过进一步的研究发现，在5q221的一段2Mb的范围内发现了GLCIC，被称为WDR36。

12相关发现由于WDR36与POAG相关性的研究较少，所以现在还存在着很大的争议。Hauser等\[2\]研究发现，具有WDR36序列的青光眼患者相对于没有携带的患者具有更加严重的表现，这可能表明变异的WDR36序列只会加重病情的严重程度，不会直接导致发病。在一组对澳洲人的研究中Hewitt等\[3\]发现，POAG患者与正常人之间可能没有显著的统计学意义。在青光眼患者与正常人比较的研究中Pasutto等\[4\]也没有发现WDR36的突变与POAG发病的联系。Weisschuh等\[5\]对德国112例正常眼压青光眼（NTG）患者WDR36基因的23个外显子应用聚合酶链反应、变性高效液相色谱分析和限制性片断长度多态性分析相结合的方法进行检测，研究结果表明WDR36的变异并非POAG的致病性因素。在青光眼的研究中，作为WD40重复蛋白家族一员的WDR36的作用还不清楚，但其在T细胞的活化过程中可能发挥重要的作用。因此，了解T细胞活性对WDR36的作用在明确其与POAG发病的联系中起着重要的作用。

2MYOC基因

21基因发现通过基因多态性位点连锁分析发现GLCIA与POAG发病的相关性，进而通过对8个GLCIA有关的家系进行研究，确定了编码小梁网诱导糖皮质激素反应蛋白的MYOC 基因。

22相关发现MYOC在人类的许多组织中都有其表达的mRNA，其中以在虹膜、睫状体及小梁网等眼部组织中浓度最高，在视网膜神经节细胞的轴突和视盘的筛板、筛板前及筛板后也有表达。Wang等［6］发现线粒体膜电位和内质网压力反应性发生紊乱在MYOC基因的突变下进而影响小梁细胞的功能。MYOC作为首先被明确的基因，在青光眼患者中的变异率为3%～5%。Stamer等\[7\] 在研究中发现，MYOC基因蛋白通过CC区域所形成的杆样结构通过与穿膜蛋白的相互作用使高尔基体功能发生紊乱使囊泡形成受到限制。陈建华等\[8\]的研究中发现MYOC基因与POAG的发病可能是有联系的，它的变异很可能会导致POAG的发病。

3CAV1基因和CAV2基因

31基因发现通过全基因组相关分析的方法首先在冰岛对1263例POAG患者和34877例正常人进行比较，然后在瑞典、英国及澳大利亚对2175例POAG患者和2064例正常人群进行比较，最后在汕头和香港对299例POAG患者和580例正常人群进行比较，Thorleifsson等（9）在7q31位点的CAV1和CAV2基因附近的序列发生了突变，在汕头和香港的患病人群里更加明显。

32相关发现由于CAV1基因和CAV2基因与基因表达、细胞膜去极化和CREB磷酸化有关，表明它对POAG的发生有着紧密的联系。Tamm［10］的研究中发现CAV1基因和CAV2基因的表达会使血管的视网膜神经节细胞轴突和支持胶质细胞的缺失，这表明CAV1和CAV2基因在POAG患病过程中起一定的作用。由于CAV1基因和CAV2基因发现较晚、研究较少，所以我们应该投入更多的关注。

4OPTN基因

41基因发现Rezaie等\[11\]在POAG患者中挑选出有常染色体显性遗传成年型的54例，在染色体10p14\|15，D10S1729 到D10S1664 约21cM 区域内定位GLCIE,发现定位于10p14的OPTN基因的E50K、R545Q及c691\|692insAG的序列改变与POAG的发病有关。

42相关发现OPTN在POAG的患病因素中占167%，并且M98K序列的突变有着更高的表达。De Marco等\[12\]发现OPTN在细胞凋亡刺激反应中通过Ｒab8GTPase 活性在从高尔基体到细胞核的过程中易发生异位。在所有的OPTN突变中E50K突变子被认为是与POAG相关性最高的。Kroeber等\[13\]研究发现OPTN突变可以使小梁网中OPTN表达增加，同时使青光眼的视网膜节细胞凋亡。目前，经过许多眼科研究者的不懈努力，已发现了20余种与POAG发病相关的基因，但只有几种是POAG的致病性基因。大多研究者认为POAG的发生是多种基因突变产生的结果，是一组多基因致病的遗传疾病。因此，对候选基因和病例的研究对查明POAG的发病原理有着重要的意义，同时也为POAG的早期预防和基因治疗展现了美好的前景。

［2］Hauser MA，Allingham ＲＲ，Linkroum K，et alDistribution of WDＲ36 DNA sequence Variants in patients with primary open angle glaucoma\[J\]Invest Ophthalmol Vis Sci，2006，47(6):2542\|2546

［3］Hewitt AW，Bennett SL，Ｒichards JE，et alMyocilin Gly252Arg mutation and glaucoma of intermediate severity in Caucasian individuals\[J\]Arch Ophthalmol，2007，125(1):98\|104

［4］Pasutto F，Mardin CF，Michels\|Ｒautenstrauss K，et alProfiling of WDＲ36 missense variants in German patients with glaucoma\[J\]Invest Ophthalmol Vis Sci，2008，49(1):270\|274

［5］Weisschuh N，Wolf C，Wissinger B，et alVariations in the WDＲ36 gene in German patients with normal tension glaucoma\[J\]Mol Vis，2007，13:724\|729

［6］Wang L，Zhuo Y，Liu B，et alPro370Leu mutant myocilin disturbs the endoplasm reticulum stress response and mitochondrial membrane potential in human trabecular meshwork cells\[J\]Mol Vis，2007，13:618\|625

［7］Stamer WD，Perkumas KM，Hoffman EA，et alCoiled\|coil targeting of myocilin to intracellular membranes\[J\]Exp Eye Ｒes，2006，83(6):1386\|1395

［8］陈建华，徐良，李杨原发性开角型青光眼MYOC\|TIGＲ 基因突变研究\[J\]中华眼科杂志，2011，47(2):122\|128

［9］Thorleifsson G，Walters GB，Hewitt AW，et alCommon variants near CAVl and CAV2 are associated with primary open angle glaucoma\[J\]Nat Genet，2010，42(10):906\|909

［10］Tamm EＲThe trabecular meshwork outflow pathways:structural and functional aspects\[J\]Exp Eye Ｒes，2009，88(4):648\|655

［11］Ｒezaie T，Child A，Hitchings Ｒ，et alAdult\|onset primary open\|angle glaucoma caused by mutations in optineurin\[J\]Science，2002，295(5557):1077\|1079

［12］De Marco N，Buono M，Troise F，et alOptineurin increases cell survival and translocates to the nucleus in a Ｒab8\|dependent manner upon an apoptotic stimulus\[J\]J Biol Chem，2006，281(23):16147\|16156

［13］Kroeber M，Ohlmann A，Ｒussell P，et alTransgenic studies on the role of optineurin in the mouse eye\[J\]Exp Eye Ｒes，2006，82(6):1075\|1085

（收稿日期：2015\|12\|26，修回日期：2016\|03\|23）