肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率与病死率均稳步上升，严重威胁人类的生命健康，特别是发达和发展中国家。肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类。在我国每年因肺癌死亡的人数多于乳腺癌、前列腺癌和肠癌死亡人数的总和。绝大多数非小细胞肺癌患者确诊时已为晚期，治疗现状不理想。目前，放射治疗和化学治疗仍然是中晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段［1］，尽管同步放化疗较单一的治疗方式带来了更好的疗效，但其治疗所带来的不良反应也随之增加［2，3］，尤其是对机体免疫功能的抑制，影响了肿瘤治疗的疗效。近年来，生物治疗包括靶向治疗、树突状细胞、肿瘤疫苗(DC 肿瘤疫苗) 等在NSCLC 临床研究与应用中取得可喜进展，本文就近5年来NSCLC 的生物治疗方面及其联合应用作一综述。

1过继免疫活性细胞治疗

11过继性免疫细胞治疗是指给肿瘤患者输注自身或同种特异性或非特异性抗肿瘤活性的免疫效应细胞，使其在肿瘤患者体内发挥抗肿瘤作用。目前输注的ACI包括自然杀伤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、树突状细胞和细胞毒性T淋巴细胞和B淋巴细胞等。国内外研究和应用较多的细胞是CIK 和DC。

12CIK 细胞联合的联合应用CIK细胞联合的联合应用是目前临床上常用的治疗时段并已经取得良好成果。其中张曼，陶秀娟等［4］通过对CIK 细胞联合:TP方案(紫杉醇与顺铂联合化疗方案) 化疗与单纯化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者进行比较，观察两组有效率、毒副作用，结果表明CIK 细胞联合TP方案(紫杉醇与顺铂联合化疗方案)化疗比单纯化疗治疗效果更佳。肖艳，肖振君［5］观察DC\|CIK过继细胞免疫联合消癌平注射液治疗老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效同样证明其联合用药比单纯放化疗效果更好。张俊萍［6］等人观察DC\|CIK 联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效，结果表明联合用药效果更好。赵悦［7］等对中晚期非小细胞肺癌同步放化疗联合DC\|CIK 细胞生物治疗的疗效观察结果显示完全缓解率、部分缓解率以及临床有效率，及不良反应较小。 

2细胞因子治疗

21细胞因子主要是由机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的，在治疗肿瘤方面不但可以作为免疫反应的调节剂通过在免疫细胞之间传递信息来调节机体的体液免疫以及细胞免疫功能； 而且可以作为免疫效应分子直接作用于靶细胞，从而促进肿瘤细胞的凋亡，或者使部分肿瘤细胞丧失恶性增殖特性，近而影响肿瘤的发生和发展。常用于肺癌的细胞因子有白细胞介素IL、红细胞生成素EPO、干扰素IFN、肿瘤坏死因子TNF和集落激素因子CSF等。

22联合用药邓海滨［8］等在对抗瘤增效方对非小细胞肺癌化疗患者的近期疗效及其对免疫功能的影响中发现，含白介素等特效药与化疗药联合应用对照单纯化疗药对照，明显优于对照组(P＜001)有统计学意义。邵晓霞［9］等研究促红细胞生成素(EPO)联合化疗治疗癌症，可以改善癌症患者的贫血症状。

3靶向治疗

31TK抑制剂EGFR TK 被作为治疗靶点以来，开发了不同特异性TK 抑制药物如易瑞沙(iressa，gefitinib)、特罗凯（tarceva，erlotinib)和凯美纳（conmana，icotinib）等，它们都可以竞争性地结合EGFR 酪氨酸激酶区域的ATP结合位点，阻断EGFR 介导的细胞信号传导，从而抑制肿瘤的生长与存活。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinaseinhibitor，EGFR\|TKIs）联合化疗已有多项Ⅲ期临床研究证实其改善生存的作用［6，7］，在我国已被批准用于治疗晚期NSCLC。张宗城［10］等在消融联合化疗和(或)靶向药物治疗老年非小细胞肺癌的临床疗效中论证了消融联合化疗联合靶向药物治疗能够更好地控制肿瘤的进展，提高患者的生存质量，其疗效优于单独化疗和单独分子靶向治疗。消融联合化疗和(或)靶向药物治疗老年非小细胞肺癌的临床疗效。

32血管生成抑制剂 血管生成对大多数实体瘤的生长至关重要的，一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管的生成，所以抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。血管内皮抑素是内源性血管生成抑制剂联合其他化疗药物临床前及临床Ⅰ期研究显示其抗肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤生长的作用。Endostatin （恩度）即重组人血管内皮抑素，是国家一类新药，具有抑制血管内皮细胞生长、附着、迁移，促进内皮细胞凋亡作用。国内一项Ⅲ期临床研究提示恩度联合NP（长春瑞宾＋顺铂）治疗493例晚期NSCLC患者，试验组与对照组的总RR分别为354%与195％（P＝00003），中位TTP延长了27月（63 月比36月），差异有统计学意义\[11\]。恩度联合其他化疗方案如GP、TP等多项研究正在进行。李雅\[15\] 等对于吉非替尼在中晚期非小细胞肺癌的疗效观察，说明了吉非替尼在酪胺酸激酶抑制剂在基因突变患者中疗效明显，可显著延长生存期，提高生活质量，且安全性高，毒性可耐受。 

4肿瘤疫苗20世纪初肿瘤疫苗开始应用于临床，目前的几个肺癌疫苗主要包括GVAX、MUC\|1、Mage\|3 以及Stimuvmx（L\|BLP25）等。Mage\|A1在鼻咽癌及非小细胞肺癌中的表达，NSCLC 的疫苗治疗起步相对较晚，很多疫苗在体外实验以及Ⅰ/Ⅱ期临床研究中取得了一定的疗效，但其相应的Ⅱ/Ⅲ期临床试验却往往以失败告终。早NSCLC 术后残留的肿瘤细胞是这部分患者复发的主要原因，对于肿瘤负荷较小、复发风险高的人群给予疫苗治疗，可以消灭残留肿瘤细胞及微转移灶，延长患者的生存。 

5讨论生物治疗虽然目前仅仅是一种辅助治疗形式，但其独有的优越性是传统治疗方式无法比拟的。肺癌生物治疗总体来说还未完全成熟，尚需大规模的试验去验证某些肿瘤疫苗、单克隆抗体及细胞因子的临床疗效。事实上肿瘤细胞所表达的某些基因与正常细胞不同，在正常情况下易被机体的免疫细胞清除。肿瘤病人机体内也存在识别和杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞，但在功能上、数量上处于劣势状态。通过在体外大量培养和激活这些淋巴细胞，并回输入患者体内的方法能够提高自身免疫功能，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。目前推荐治疗不可切除的中晚期非小细胞肺癌的主要方法是同步放化疗及生物疗法联合应用。

\[2\]Auperin A，Le Pechoux C，Ｒolland E，et alMeta\|analysis of concomitantversus sequential radiochemotherapy in locally advancednon\|small\|cell lung cancer［J］J Clin Oncol，2010，28:2181\|2190

\[3\]Rowell NP，O＇rourke NPConcurrent chemoradiotherapy in non\|small cell lung cancer［J］Cochrane Database Syst Rev，2004，4:2140

\[4\]张曼，陶秀娟非小细胞肺癌的生物治疗研究进展\[J\]安徽医药,2012,16(7):1008\|1010

\[5\]肖艳，肖振君DC\|CIK 过继细胞免疫联合消癌平注射液治疗老年晚期非小细胞肺癌疗效观察\[J\]山西中医学院学报,2013,14（5）:68\|70

\[6\]张俊萍，毛光华，史天良,等DC\|CIK 联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效\[J\]中国肿瘤生物治疗杂志,2011,4（16）:424\|429

\[7\]赵悦，李兴德，韩立杰,等中晚期非小细胞肺癌同步放化疗联合DC\|CIK细胞生物治疗的疗效观察\[J\]现代肿瘤医学,2015:23（3）：335\|338

\[8\]邓海滨,徐振晔,王中奇,等抗瘤增效方对非小细胞肺癌化疗患者的近期疗效及其对免疫功能的影响\[J\]中医杂志,2011,52（10）：848\|874

\[9\]邵晓霞,管继萍促红细胞生成素(EPO)联合化疗治疗癌症相关性贫血\[J\]中国医院用药评价与分析,2003,3（6）：354\|355

\[10\]张宗城,叶桦,岑建宁,等消融联合化疗和(或)靶向药物治疗老年非小细胞肺癌的临床疗效\[J\]中国老年学杂志,2015,35（3）：651\|652

\[11\]D Lee，S Kim，K Park，et al.A randomized open\|label studyof gefitinib versus docetaxel in patients with advanced ／metastaticnon\|small cell lung cancer （NSCLC） who have previously receivedplatinum \|based chemotherapy ［J］.Journal of Clinical Oncology，2008，26：8025

\[12\]李雅,常红莉.吉非替尼靶向治疗中晚期非小细胞肺癌40例\[J\].现代肿瘤医学，2015，9：2