现代医学对脓毒症的定义为由感染引起的全身炎症反应,而中医则认为感染属于毒热证范畴,而在脓毒症发展过程中机体释放炎症介质及细胞因子等均属于中医学的内毒,毒邪内蕴而致出现一派毒热证候。各种导致感染的微生物可归属于中医的外毒[1]。据统计[2]225例多脏器功能不全综合征(MODS)患者,其证候100%属于实热证,兼有血瘀证者604% ,伴腑气不通者582%, 具有厥脱证者231%。可见临床患者初期以实热证偏多,血瘀证次之,可伴有腑气不通,后期为正气不足:治疗以清热解毒法为主,可依据证候的不同,分别加用活血化瘀、通里降下、扶正等中药及方剂。笔者就临床常见清热解毒方剂及单位中药作用机制列举如下。
1黄连解毒汤,热毒清,热毒平等清热解毒药物脓毒症因其感染病原菌不同,分为革兰阴性菌脓毒症和革兰阳性菌脓毒症,不同的革兰阳性和革兰阴性细菌所引起的脓毒症的临床表现各异,但二者均可导致的促炎性介质的表达和释放。临床上常用的黄连解毒汤(黄连、黄芩、黄柏、栀子)体外抑菌实验表明,对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、乙型链球菌、甲型副伤寒杆菌、乙型副伤寒杆菌、变形杆菌、粪产碱杆菌、痢疾杆菌等有很强的抑制作用;体内抑菌实验亦证明本方有抑菌作用,革兰阴性菌脓毒症的发病机制中起重要作用革兰氏阴性菌外膜上的脂多糖部分称为内毒素。其侵入血液、诱导活性物质生成可引起发热、循环障碍、休克以及弥漫性血管内凝血(DIC)等。热毒清注射液由金银花、大青叶、蒲公英和鱼腥草等组成。有研究显示热毒清能有效的拮抗内毒素性播散性血管内凝血病理过程中增多的自由基, 并通过抑制自由基生成酶和增强自由基清除酶活性而起作用。从分子水平研究显示热毒清作用后\[3\],HL\|60(人急性早幼粒细胞)细胞中无论是金属蛋白酶区还是解整合素区的mRNA水平都显著下降,进一步从分子水平证实热毒清能对抗LPS诱导的TACEmRNA的高表达,减少TACE的合成,进而减少TNF\|α的分泌以控制炎症反应。炎症反应是机体最基本的抗损伤反应 、也是感染及其它许多疾病的最基本病理过程。一般将炎症分为三期:早期以毛细血管扩张和通透性亢进 、渗出水肿为主、即血管反应期;中期以白细胞向炎灶聚集为主:即细胞反应期;晚期以纤维组织增生、 炎灶屏障形成为主,即组织反应期。临床常用热毒平能较强地抑制多种致炎剂所致炎症早期的毛细血管通透性亢进、渗出和水肿,然而对炎症反应中的保护部分\|中晚期炎症则无明显抑制作用。傅强\[4\]等实验通过证明连翘治疗组血浆IL\|1、TNF\|α水平和肝组织TN F\|α、IL\|l mRNA表达水平低于对照组,证实了连翘具有明确的拮抗内毒素的作用且可显著抑制细菌内毒素诱发的炎症因子的过度表达。
2加味黄连解毒汤及清热解毒方黄连解毒汤源于唐代《外台秘要》,由黄连、黄柏、黄芩、栀子组成,系清热解毒的代表方,具有清热、泻火、解毒之功效,主治实热火毒、三焦热盛之证,药理学研究得出黄连解毒汤具有抗炎、抗菌、抗氧化、镇痛、降血糖、降血脂以及抗肿瘤等作用,并且广泛地应用于临床。加味黄连解毒汤为黄连解毒汤+大黄,其中大黄具有通里攻下、清热解毒,凉血行淤的功效。现代医学实验研究证实,清热解毒类复方“黄连解毒汤”是治疗急性感染性疾病的有效药物,该药具有较好的抑菌作用,并能增强网状内皮系统的吞噬功能,直接中和内毒素;中药大黄除了具有泻下作用外,对胃肠道有保护作用,能抑制肠道内细菌内毒素的移位,增加胃肠黏膜屏障功能,促进肠黏膜杯状细胞增生,加速损伤胃肠黏膜的修复,保护肝、肺功能,阻断肠源性感染的病理环节,调节免疫功能,抑制SIRS时炎症介质(细胞因子、磷脂酶A2、血小板活化因子、自由基)的释放。加味黄连解毒汤是通过清热解毒和通里攻下的双重作用机制,拮抗和降低内毒素的致炎作用,降低脂多糖结合蛋白和单核细胞趋化因子\|1水平,从而减轻脓毒症时主要脏器损害,降低死亡率。有报道称大黄对脓毒症大鼠菌群紊乱有一定纠正作用,其作用机制可能与大黄促进肠蠕动, 促进优势菌的生长, 抑制需氧菌的过度繁殖有关。蒋丽等\[5\]实验证实大黄可通过抑制NF\|κB 活性而减 少炎症细胞因子释放,达到抑制炎症反应的作用,有效防治大鼠脓毒血症及ANP的死亡率 (P<005 )。何建卓等\[6\]研究加味黄连解毒汤能有效改善MODS大鼠器官功能, 其机制可能是通过抑制NF\|κB表达从而减轻促炎介质iNOS过度活化。刘洪斌等\[7\]发现清热解毒方 (大黄、 黄芩、 白头翁、败酱草)可通过清热解毒 和通里攻下的双重作用机制,拮抗和降低内毒素的致炎作用,降低脂多糖结合蛋白和单核细胞趋化因子\|1水平,从而减轻脓毒症时主要脏器损害,降低死亡率。
3大承气汤针对于肠道细菌/内毒素移位所致的肠源性感染与严重创伤、休克、外科大手术等应激后发生的脓毒症、大黄及其清热泻下制剂有着显著作用。大承气汤在《伤寒论》中主治阳明腑实证,系由伤寒邪传阳明之腑,入里化热,与肠中燥粪相结,阻塞肠道,腑气不通所致。现代研究此方有增加肠道的蠕动、容积和推进功能。在治疗脓毒症过程中有人\[8\]发现,大承气汤不仅可以改善胃肠道缺血、抑制菌群易位、减少内毒素的吸收,而且能够促进降低SIRS患者的内毒素水平,下调促炎介质TNF\|α、IL\|1β、IL\|6及抗炎介质IL\|4、IL\|10产生,上调HLA\|DR抗原表达,从而稳定患者体内的免疫平衡,具有良好的免疫调理功能。于浩等研究发现\[9\]:大承气颗粒不仅可抑制严重脓毒症病人以TNF\|α仅为代表的促炎因子过度分泌,还可促进抗炎介质IL\|10、PGE2的下降,促进Th细胞漂移和HLA \|DR表达下降的恢复,有利于免疫平衡的恢复。还有研究显示,大承气颗粒可抑制严重脓毒状态下以Cor、ACTH和β\|EP为代表的神经内分泌系统过度活化,促进肾上腺皮质功能恢复。
4结语黄连解毒汤,热毒清,热毒平、连翘等清热解毒药物及方剂可抑菌、拮抗内毒素性播散性血管内凝血病理过程中增多的自由基,可抑制细菌内毒素诱发的炎症因子的过度表达;加味黄连解毒汤及清热解毒方双管齐下,拮抗和降低内毒素的致炎作用同时可抑制肠道内细菌内毒素的移位,增加胃肠黏膜屏障功能,大承气汤不仅可以改善胃肠道缺血、抑制菌群易位、减少内毒素的吸收,而且能够促进降低SIRS患者的内毒素水平,下调促炎介质及抗炎介质从而稳定患者体内的免疫平衡,具有良好的免疫调理功能。因此清热解毒法仍是治疗脓毒症的重要治法,临床上应予以多加应用,也可以随证加减,分别加用活血化瘀 、通里降下 、扶正等中药及方剂。
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