中国冶金工业医学杂志

抗癌新药阿法替尼临床研究进展

作者：王凤华1 周武杰2

单位：1.内蒙古包钢医院药物临床试验机构内蒙古包头 014010 2.内蒙古包钢医院药剂科

关键词：

分类号：R 9

出版年,卷(期):页码：2016,33(6):634-635

摘要：

据《2012年肿瘤登记年报》统计，我国2009年新发肿瘤病例约为312万例，平均每天8550例，全国每分钟有6例被诊断为癌症。肺癌居全国恶性肿瘤发病第一位，而女性人群中发病率最高的为乳腺癌。阿法替尼是一种新型口服制剂，以EGFR和HER2为作用靶点。它能不可逆的与EGFR\|HER2酪氨酸激酶受体结合，抑制其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR\|HER2介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡\[1\]。目前阿法替尼主要用于治疗晚期肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），其还可以克服因接受EGFR\|TKIs等治疗后出现的获得性耐药(T790M)\[2\]。同时，阿法替尼对乳腺癌也有一定的疗效，下面就其临床研究综述如下。

1关于阿法替尼耐受性和安全性的临床研究

在一项针对8例健康男性受试者单次口服15 mg带有放射性标记的阿法替尼的临床试验中，阿法替尼显示了良好的耐受性\[3\]。多数Ⅰ期临床试验结果表明40 mg/d或50 mg/d具有较好的耐受性和安全性。

Murakami等人进行的Ⅰ期临床试验（LUX\|Lung4的第一阶段）\[4\]，来评价阿法替尼的最大耐受剂量（MTD）。让接受过含铂双药化疗、厄洛替尼、吉非替尼等药物治疗的12例晚期非小细胞肺癌患者，接受20~50mg/d不等的阿法替尼。在50 mg/d的剂量水平下观察到1例剂量限制性毒性（dose\|limiting toxicity，DLT），最常见的为腹泻、皮肤干燥、皮疹等，最后确定50 mg/d为MTD。

同时，也有部分临床试验得出阿法替尼的最大耐受剂量为40 mg/d。Lewis等开展的一项针对43例患者3周用药/1周停药的临床试验\[5\]，以及Augs等进行的一项每日连续用药的试验研究，均得出40 mg/d为MTD。Augs等进行的临床试验中，在40 mg/d的剂量水平，11例患者仅出现1个DLT。

2关于非小细胞肺癌的临床研究

针对阿法替尼对NSCLC患者的疗效和安全性，进行了一系列的临床试验，如LUX\|Lung系列研究，以及阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR\|TKIs耐药的NSCLC研究等。

LUX\|Lung2对129例未接受过EGFR\|TKIs抑制剂治疗的IIIB或IV期肺腺癌患者进行研究，研究得到有79例（61%）患者达到了客观缓解，其中有70例是由于外显子19缺失或21替换引起的EGFR 突变\[6\]。LUX\|Lung4对接受吉非替尼或厄洛替尼后进展的NSCLC患者进行了研究，结果表明阿法替尼对EGFR\|TKIs耐药的NSCLC同样有效\[4\]。

LUX\|Lung1是一项ⅡB/Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，受试者为585例接受化疗或EGFR\|TKIs后进展的IIIB或IV期NSCLC患者。结果表明，虽然阿法替尼的总生存期无统计学意义，但无进展生存期和部分缓解具有有益的统计学显著性差异。另外，阿法替尼组比安慰剂组在咳嗽、呼吸困难、疼痛等方面临床意义更加明显\[7\]。

LUX\|Lung3是一项Ⅲ期多中心、随机对照临床试验，在EGFR突变阳性疾病进展的345例IIIB或IV期NSCLC患者中，比较阿法替尼与顺铂/培美曲塞作为一线药物的疗效。结果表明，试验组患者在未出现肿瘤增长的情况下存活时间约为1年（11.6个月），而对照组患者存活时间仅稍超半年（6.9个月）。另外伴有最常见EGFR突变（del 19和L 858 R）患者的无进展生存期超过了1年（13.6个月），对照组仅为6.9个月。说明阿法替尼比顺铂/培美曲塞对IIIB或IV期NSCLC具有更显著的疗效，并且对EGFR常见突变的NSCLC的效果更加明显。

另外，一项阿法替尼联合西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌EGFRT 790 M突变所致的吉非替尼耐药的研究试验\[4\]，比较阿法替尼和吉西他滨/顺铂对EGFR突变阳性的IIIB或IV期肺腺癌的Ⅲ期临床试验，也均表明了阿法替尼对EGFR突变引起的耐药仍有疗效，且疗效更加显著。

3关于乳腺癌的临床试验

4其他肿瘤相关临床试验

阿法替尼除对非小细胞肺癌和HER\|2阳性乳腺癌有较好的疗效，可能也对其他存在EFGR过表达或异常表达的肿瘤存在治疗效果。Bouche等人开展了一项交替使用BIBF 1120和阿法替尼用于治疗晚期直结肠癌的Ⅱ期临床试验，试验结果表明阿法替尼对协同治疗晚期直肠癌存在临床意义\[9\]。同时，也有关于阿法替尼治疗膀胱癌的临床研究，实验结果表明，阿法替尼对膀胱癌T 24细胞的增殖、转移和侵袭存在一定的抑制作用。说明阿法替尼在治疗晚期直肠癌和膀胱癌方面可能有一定的潜力。

5小结

阿法替尼越来越多地被用于肿瘤的治疗中，目前主要应用于非小细胞肺癌。从上述的临床试验中可以看出阿法替尼在治疗非小细胞肺癌方面，表现出了很好的优势，并且阿法替尼对由于EGFR突变（T 790 M）引起对EGFR\|TKIs耐药的非小细胞肺癌也有很好的疗效。同时，相关临床研究也表明阿法替尼对HER\|2阳性乳腺癌具有较好的临床效果，可以在后期的研究中继续探索阿法替尼类药物对肺癌和乳腺癌的临床疗效。

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参考文献：

\[1\]王允芳，宋勇. Afatinib（阿法替尼）治疗非小细胞肺癌的研究进展\[J\]. 中华肺部疾病杂志，2012,5（4）：364\|370.

\[2\]李静,武新虎,刘志冰. 阿法替尼联合西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌EGFR T790M突变所致的吉非替尼耐药\[J\]. 肿瘤，2013,33(7):619\|623.

\[3\]Stopfer P,Marzin K,Narjes H,et al. Afatinib pharmacokinetics and metabolism after oral administration to healthy male volunteers\[J\].Cancer chemother pharmacol,2012,69(4):1051\|1061.

\[4\]Murakami H, Tamura T, Takahashi T,et al. Phase I study of continuous afatinib (BIBW 2992) in patients with advanced non\|small cell lung cancer after prior chemotherapy/erlotinib/gefitinib (LUX\|Lung 4)\[J\]. Cancer Chemother Pharmacol,2012,67(4):891\|899.

\[5\]Lewis N ,Marshall J , Amelsberg A ,et al. A phase I dose escalation schedule of BIBW 2992,an irreversible dual EGFR / HER2 receptor tyrosine kinase inhibitor , in a 3 week on 1 week off schedule in patients with advanced solid tumours\[J\]. J Clin Oncol,2006,24(18):143.

\[6\]Yang C, Shih J, Su W, et al. A Phase II study of BIBW 2992 in patients with adenocarcinoma of the lung and activating EGFR mutations (LUX\|Lung2)\[J\]. J Clin Oncol,2010,28(15):7521.

\[7\]Yang C, Hirsch J, Cadranel Y, et al. Phase IIb/III double\|blind randomized trial of BIBW 2992,an inreversible,dual inhibitor of EGFR and HER2 plus best supportive care (BSC)versus placebo plus BSC in patients with NSCLC failing 1\|2 lines of chemotherapy(CT) and erlotinib or gefitibib(LUX\|Lung1);A preliminary report :A preliminary report\[J\].J Clin Oncol,2009,27(15):8062.

\[8\]程琳，彭媛，王殊. 乳腺癌的生物治疗进展\[J\]. 中华乳腺病杂志，2013,7（3）：160\|167.

\[9\]Bouche O, Maindrault\|Goebel F, Ducreux M,et al. Phase II trial of weekly alternating sequential BIBF 1120 and afatinib for advanced colorectal cancer\[J\]. Anticancer Res, 2011,31(6):2271\|2281.

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