中国冶金工业医学杂志

妊娠和产后甲状腺毒症诊治进展

作者：孙浩国

关键词：

分类号：R 71425

出版年,卷(期):页码：2017,34(1):20-21

摘要：

妊娠期甲状腺毒症是妊娠期常见内分泌疾病，危及孕妇和胎儿及新生儿，积极的诊断和治疗可有效控制孕妇及胎儿不良结局，根据新的指南谈谈目前该病诊治进展。1妊娠期甲状腺毒症的概述妊娠期甲状腺毒症患病率1%，其中临床甲亢占04%，亚临床甲亢为06%；妊娠期甲状腺毒症病因有以下几个方面，主要为Graves病，包括了妊娠前和新发的Graves病，比例占到所有病因的85%，其次为妊娠甲亢综合征（SGH）又称一过性甲亢，比例为10%，还有一个病因为甲状腺腺瘤、结节性甲状腺肿、葡萄胎等，比例仅为5%。2SGH诊断标准妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体均会发生相应变化，这使得妊娠期甲状腺疾病的发生、发展、治疗都有自身的生理学特点。妊娠期母体血清中甲状腺激素结合球蛋白(TBG)增加，清除减少，TBG增加必然带来TT4浓度增加，所以TT4这一指标在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平。妊娠初期胎盘分泌绒毛膜促性腺激素(HCG)增加，通常在8~10周达到高峰，由于HCG引起亚单位与TSH相似，因此具有刺激甲状腺的作用，增多的甲状腺激素部分抑制TSH分泌，使血清TSH水平下降。TBG在排卵后第20天开始升高，20~24周达高峰，维持到产后数周，TBG水平是非妊娠时的15~2倍。(激素变化受TBG浓度影响，如果在妊娠期诊断甲状腺毒症不能测TT3，TT4,而是测TT4,FT3)\[1\]。3HCG对妊娠期甲状腺激素水平的影响一般的HCG 每增到10000 IU/L,TSH降低01 mIU/L；血清HCG水平增加,TSH水平降低发生在妊娠第8~14周，妊娠10~12周是下降的最低点。（HCG与TSH同属于糖蛋白，有相同的α亚基和激素非特异的β亚基，在三维结构中是完全相似的，当HCG升高时，竞争TSH受体，峰值8~10周，10~12周下降到最低点，HCG抑制TSH，出现妊娠甲亢综合征或称妊娠期一过性甲亢）\[1\]。在无自身免疫性甲状腺疾病且无碘缺乏的人群中，孕早期（1~3月）雌激素水平升高导致甲状腺结合球蛋白(TBG)升高近2倍，并在孕中期（4~6月）达到平台；与此相对应TT4浓度在孕早期迅速增加，大约在孕中期升高为妊娠前15倍，并达到稳定状态；HCG对甲状腺有刺激作用，在妊娠8~10周HCG水平达高峰，引起TSH抑制，反映出TSH在妊娠早期是受抑制的，TT4和FT4水平轻度升高，此后FT4水平逐渐下降至妊娠结束；妊娠期间超声检查甲状腺体检和甲状腺球蛋白水平正常。所以说即使正常妊娠所伴随生理性改变使妊娠早、中、晚期需要有各自的TT4、FT4、TSH参考值范围；而从后代角度观察，在妊娠早期胎儿是没有甲状腺激素分泌的，完全取决于母亲的提供。4甲状腺毒症诊断指南推荐（以下简称指南）(1)T1期（孕早期）:血清TSH<01 mIU/L,提示存在甲状腺毒症的可能。应当进一步测定FT4、TT3和TRAbTPOAb,但是禁忌131I摄取率和放射性核素检查，更不能做131I治疗（A级）。(2) SGH诊断标准指南推荐如下：血清TSH<01 miu/L，FT4大于妊娠特异参考值上限，排除SGH后甲亢诊断成立（A级）。影响正常人群TSH测定值的因素包括所在地区碘营养状态和测定试剂：采用DPC试剂、Abbott试剂、Roche试剂盒Bayer试剂的孕早期TSH参考值上限分别为393、360、517、45 pmiu/L。(3)SGH临床诊断标准：SGH临床特点是在8~10周发病，其症状和体征：①心悸，休息时心率超过100次/分；②食欲好，进食很少情况下，孕妇体重不能按孕周增加。③腹泻；脉压差大于50 mmHg；怕热多汗，皮肤潮红，皮温升高。④实验室诊断标准：血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不可能测及，甲状腺自身抗体阴性。⑤与妊娠剧吐关系密切，也作为诊断标准之一，研究表明30%~60%的妊娠剧吐患者会发生SGH（妊娠剧吐的临床表现为妊娠早期剧烈恶心呕吐，体重下降5%以上，伴脱水和酮症，血清HCG水平升高，发病率05~10/1000）。⑥在与Graves病的鉴别诊断时，后者常伴有眼症、TRAb、TPOAb等甲状腺自身抗体阳性。总之，SGH诊断依据主要有：（1）实验室检查是诊断SGH主要手段，TSH和FT4是主要指标；（2）SGH与妊娠剧吐发生关系密切相关；（3）与Graves病鉴别主要依据为症状和甲状腺自身抗体的情况。5SGH和甲亢治疗51SGH治疗SGH与胎盘分泌过多HCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱，不主张给予抗甲状腺药物治疗（A级）；值得注意的是，妊娠期间甲状腺功能状态是直接关系到妊娠的结局的，如果甲状腺毒症控制不良，则很有可能导致流产，妊娠高血压、早产、低体重儿，宫内生长限制，死产。胎儿在分娩时死亡，甲亢危象和孕妇充血性心衰。了解完指南推荐，我们具体了解以下妊娠甲亢治疗。妊娠期甲亢治疗原则是既要控制甲亢发展，又要确保胎儿正常发育，安渡妊娠及分娩期，因此妊娠期甲亢以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制止吐，纠正脱水，维持水电质平衡，不主张给予抗甲状腺药物（ATD）治疗；因为一般在妊娠14~18周，血清甲状腺激素可以恢复至正常；当妊娠性甲亢与Graves病鉴别困难时，可以短期使用ATD(如PTU),而Graves病甲亢不易缓解，需要ATD进一步治疗。而当患有甲亢妇女想怀孕时，指南推荐如下：已经患有甲亢的妇女最好在甲功恢复正常后考虑怀孕，以减少妊娠不良结局（A级）;131I治疗的甲亢患者至少需要6个月后怀孕。

52Graves病妇女在怀孕前治疗方法选择（1）Graves病患者选择甲状腺手术切除或131I治疗时：患者TRAb高滴度，计划在两年内怀孕者，应该选择甲状腺手术切除，因为应用131I治疗后TRAb保持高滴度数月之久，影响胎儿质量。131I消甲治疗前48小时，需做妊娠试验，核实是否怀孕，以避免131I对胎儿辐射作用。131I治疗或者甲状腺手术治疗6个月后方可怀孕，这个阶段接受L\|T4的替代治疗，使血清TSH维持在03~25 miu/L水平。(2)Graves病患者选择ATD治疗时：甲巯咪唑(MMC)和丙硫氧嘧啶（PTU）对母亲和胎儿都有风险，MMC有致胎儿畸形的危险（头皮畸形和鼻道畸形），所以孕前要停用MMC,改用PTU治疗；妊娠早期优先选用PTU,妊娠早期过后再改换成MMC,避免PTU肝脏毒性发生\[2\]。指南推荐：控制妊娠期甲亢T1期优先选择PTU,MMC为二线选择，T2、T3期优先选择MMC(E级)；控制妊娠期甲亢不推荐ATD与L\|T4联合用药，因为这样会增加ATD治疗剂量，导致胎儿出现甲减（D级）；妊娠期间检测甲亢控制指标首选FT4,控制目标是使血清FT4接近或者轻度高于参考值上限（B级）；应用ATD治疗妇女，FT4、TSH应当每2~6周检测1次（B级）。(3)孕妇血清FT4是甲亢控制的主要检测指标，因为血清TSH在妊娠期间几乎测不到，治疗起始阶段每2~4周检测1次FT4、TSH，达到目标值后1次/4~6周。不推荐血清TT3为检测指标，因为有文献报道TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高，但T3型甲状腺毒症孕妇除外。(4)使用ATD药物实现妊娠期甲亢控制的检测目标:应该使用最小剂量的ATD剂量实现其控制目标。从自然病程来看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐渐改善，因此妊娠中后期可以减少ATD剂量，在妊娠晚期20%~30%患者可以停用ATD;但是伴有高水平TRAb峰值外，这些病例ATD需要持续应用直到分娩。但要注意的是Graves病症状加重经常发生在分娩后。(5)药物治疗是妊娠期甲亢主要治疗方式，但是当药物治疗不能达到效果是妊娠期甲亢仍需选择手术治疗。妊娠期间原则上不采用手术疗法治疗甲亢，如果确实需要，甲状腺切除术选择最佳时机是T2期后半期（A级）。(6)妊娠期甲亢手术适应证及时间：对于ATD过敏；需要大剂量ATD才能控制甲亢；以及患者不依从ATD治疗。如果确定手术，应该选择妊娠中期后半期手术，在手术时测定孕妇TRAb滴度，以评估胎儿发生甲亢潜在危险性，推荐应用β\|受体阻滞剂和短期碘化钾溶液（50~100 mg/d）行术前准备。总之，妊娠早期优先选择PTU治疗，妊娠中晚期优先选用MMC治疗。孕妇血清FT4是甲亢控制主要监测指标，应当使用最小剂量ATD实现其控制目标。如有手术需要，最佳手术时间在T2期后半期。6孕妇TRAb滴度浓度意义61孕妇TRAb滴度意义如果Graves病甲亢或者既往有Graves病史，应当在妊娠20~24周测定血清TRAb，此时的TRAb滴度对评估妊娠结局有帮助（B级）。具体分析孕妇TRAb滴度意义: TRAb滴度升高提示并发症发生；TRAb滴度是Graves病活动主要标志，当TRAb升高时提示有以下并发症发生：胎儿甲亢、新生儿甲亢、胎儿甲减，新生儿甲减以及中枢性甲减。

62TRAb滴度升高发生并发症依赖因素妊娠期间甲亢控制不佳，可能诱发短暂的胎儿中枢性甲减，过量的ATD与胎儿及新生儿甲减有关。在妊娠22~26周时高滴度TRAb是胎儿或新生儿的危险因素；95%活动性Graves病甲亢的TRAb滴度升高，并且在甲状腺切除手术后依然持续升高，因此妊娠Graves病需要监测TRAb适应证如下：母亲有活动性甲亢时、放射性碘治疗疾病时、有甲亢婴儿病史以及曾在妊娠期间行甲状腺切除治疗甲亢的患者。那么，及时的诊断和治疗Graves病显得尤为重要。在活动期Graves病或者既往有Graves病甲亢的孕妇，胎儿及新生儿甲亢的发病率分别为1%和5%，如果未及时诊断和予以治疗会增加胎儿/新生儿发病率和死亡率。而妊娠24~28周测定TRAb有助于评估妊娠结局。具体做到以下两点：（1）TRAb高出正常值3倍以上提示需要对胎儿密切随访，最好与母婴治疗医师合作；（2）多数人推荐在妊娠24~28周时监测，因为一般抗体浓度在妊娠20周应当开始降低。总之，TRAb是Graves病活动标志，在妊娠22~26周测定TRAb有助于减少胎儿/新生儿甲亢发生率和死亡率。7胎儿和新生儿甲亢及Graves病哺乳期治疗对于存在高滴度TRAb的孕妇，需在T2期开始监测胎儿心率，超声检查胎儿甲状腺体积。对于具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能。（B级）。胎儿和新生儿可给予ATD治疗，当胎儿和新生儿体内抗体消失后，甲亢即治愈。当新生儿明显出现甲状腺毒症时，血清FT3，FT4,TT3、TT4水平升高，TSH降低即可诊断新生儿甲亢。新生儿甲亢治疗包括抗甲状腺药物、碘剂和其他支持对症治疗；由于甲状腺刺激免疫球蛋白所指的新生儿甲亢是暂时的，当母亲抗体从新生儿体内消除之后即可恢复正常。哺乳期抗ATD治疗首选MMC，20~30 mg/d，剂量是安全的PTU作为二线药物，ATD应在哺乳后服用（A级）。哺乳期适量服用抗甲状腺药物是安全的，因为PTU的肝脏毒性原因，应当首选MMC。由于妊娠甲状腺毒症会对孕妇和胎儿、新生儿造成巨大危害，因此指南推荐怀孕前和妊娠早期应注意筛查甲状腺指标。本指南支持国内有条件医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查；筛查指标选择血清TSH、 FT4 、TPOAb，筛查时机选择在妊娠8周以前，最好是在怀孕前筛查（A级）。总之，胎儿/新生儿甲亢诊断应在孕中期开始，症状和体征是诊断主要依据；胎儿和新生儿甲亢给予ATD治疗，治愈标准为胎儿/新生儿体内抗体消失。哺乳期ATD治疗首选MMC。

妊娠期甲状腺毒症危及孕妇和胎儿及新生儿，积极的诊断和治疗可以有效控制孕妇及胎儿不良结局。国内有条件的医院和妇幼保健部门应对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。

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参考文献：

新生儿，积极的诊断和治疗可以有效控制孕妇及胎儿不良结局。国内有条件的医院和妇幼保健部门应对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。参考文献\[1\]宁光内分泌学高级教程\[M\]北京：人民军医出版社，2001：76

\[2\]廖二元内分泌代谢疾病学（上）\[M\]北京：人民卫生出版社，2012：458\|459

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