世界卫生组织（WHO）最新发表的《全球癌症报告2014》预测全球癌症病例将由2012年的1400万人逐年递增至2035年的2400万人。根据国际癌症研究中心的估计，全球未来癌症发病人数将会以年均3%~5%的速度递增。预计2020年全球将有2000万新发病例，中国每年约有200万新发癌症患者。据估计，不同类型的癌症及癌症的不同阶段，有30%~85%的癌症患者遭受慢性疼痛，约75%的晚期癌症患者遭受疼痛\[1\]。在治疗癌性疼痛方面，阿片类药物是目前临床最重要、使用最广泛的治疗中重度癌性疼痛的药物。吗啡被认为是阿片类镇痛药的黄金标准，并被列入世界卫生组织的基本药物清单。为治疗癌症相关疼痛患者，欧洲姑息护理协会（EAPC）于1996年发表了关于疼痛癌症患者使用阿片类药物的临床建议，这些指南规定，中度至重度癌痛患者应以正常释放量滴定阿片类镇痛药。本文参考国内外的相关文献，对阿片类药物滴定在慢性中重度癌性疼痛初始治疗方面的现状作如下综述。1癌痛控制现状疼痛在癌症患者中较常见，疼痛处理不足是癌症治疗的一大问题，癌痛随着癌症的类型、疾病的分级和治疗措施的不同而存在差异。据估计，约35%~50%接受癌症治疗的患者和超过70%的癌症患者有癌痛症状；对于新诊断的癌症患者，癌痛的比例达35%~40%，对于某些肿瘤患者，如胰腺癌、前列腺癌、泌尿生殖器癌，疼痛发生率高达60%~90%\[2\]。在欧洲的一项研究［3］显示，至少56%的癌症患者每个月都会经历中至重度疼痛的折磨，63%的癌痛患者会经历爆发性疼痛。Boveldt 等［4］的研究结果发现，428例门诊癌症患者中有39%患者主诉存在疼痛，其中20%患者存在中到重度的疼痛（NRS为5~10分），最常见的疼痛类型是混合性疼痛，而神经病理性疼痛是最难处理的疼痛。影响居家癌症患者疼痛控制的主要因素包括担心药物成瘾、顾虑药物不良反应、医护人员宣教不到位、止痛药物的不易获得、患者依从性差等。这些影响因素与居家癌症患者疼痛疗效低有明显相关性。2阿片类药物滴定的发展现状2011年我国卫生部推荐速效类阿片制剂作为癌痛滴定的首选药物，阿片类药物的滴定在癌痛的规范化治疗中起着重要的作用。由于阿片类止痛药的疗效及安全性存在较大的个体差异，需要逐渐调整药物剂量，以获得最佳用药剂量。临床经验表明，阿片药物的疗效和毒性反应的个体差异性大，由于癌痛患者对疼痛耐受程度不同，对止痛药物的敏感程度差异也很大，因此有必要对癌痛患者使用阿片类药物进行剂量滴定。阿片类药物的给药途径包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、透皮外贴和口服。目前，我国临床上癌痛治疗常用的强阿片类药物主要包括：吗啡、芬太尼、羟考酮。李新权等人［5］的研究发现，对82例晚期恶性肿瘤患者重度疼痛滴定治疗时，盐酸羟考酮缓释片和硫酸吗啡缓释片的镇痛总有效率分别为952%、95%，起效时间分别为（4400±1271）min、（8500±1296）min，不良反应发生率分别为381%、60%，表明两种药物均具有良好的镇痛疗效，盐酸羟考酮缓释片更快达到有效镇痛，不良反应更少或程度更轻。曹伟华等\[6\]应用不同滴定方式使用芬太尼透皮贴剂对中重度癌痛患者家居治疗的观察中发现，口服盐酸吗啡片滴定后转换为多瑞吉组543例疼痛总缓解率为991%，多瑞吉直接滴定组排除3例因严重不良反应无法耐受患者，其余238例疼痛总缓解率为983%，不良反应方面吗啡滴定后转换为芬太尼透皮贴剂后不良反应能减轻或减少，镇痛效果满意，能提高患者的治疗依从性。在孙颖娇等\[7\]对芬太尼透皮贴剂和硫酸吗啡缓释片治疗中重度癌痛的研究结果显示，芬太尼透皮贴剂与硫酸吗啡缓释片对中、重度癌痛患者的滴定治疗均有较满意的镇痛效果，疼痛缓解率分别为8679%和8780%，生活质量均得到明显改善。两者镇痛效果相近并能够有效控制中、重度癌痛，但芬太尼不良反应更少。吴国武等\[8\]在羟考酮缓释片联合吗啡片在中重度癌痛滴定治疗研究中发现，吗啡组患者NRS评分滴定前后分别为（78±24）分和（18±13）分，羟考酮缓释片联合吗啡片联合组患者NRS评分滴定前后分别为（76±27）分和（19±11）分，两组滴定前后的NRS评分差异无统计学意义（P＞005），说明两组滴定方式均能达到良好的镇痛效果。在滴定周期方面，吗啡组的滴定周期为（41±27）个，联合组的滴定周期为（32±18）个，差异有统计学意义（t=2360，P＜005），表明联合组比吗啡组更快达到有效镇痛，两组的不良反应发生率差异无统计学意义。2011年欧洲姑息治疗学会更新了《阿片类药物治疗癌痛指南》，文中提出吗啡、羟考酮和吗啡酮的口服即释、缓释剂型均可用于剂量滴定，同时根据现有数据显示，口服吗啡、羟考酮和吗啡酮的镇痛效果无明显差别，均可推荐作为首选，都可用于中重度癌痛的治疗。该指南尤其强调，初始阿片剂量滴定可采用缓释剂型阿片类药物。Klepstad等\[9\]在使用过阿片类药物的轻、中度癌痛病人中进行了随机对照研究，结果表明，与每4 h给予即释吗啡制剂相比，每日2次的吗啡缓释制剂也具有较好的滴定效果。Salzman等\[10\]分析两个关于羟考酮缓释片及即释片在癌痛滴定中的研究。在其中一个研究中，48例病人随机分为即释组和缓释组，最大剂量400 mg/d；在同时进行的另外一个研究中，57例病人同时采用即释及缓释羟考酮治疗，两个研究都发现即释和缓释羟考酮在癌痛滴定中没有差别。在全部观察的癌痛患者中，92%的缓释滴定患者和79%的即释滴定患者达到了疼痛控制，最常见的不良反应是便秘、恶心和呕吐。对于重度癌痛的患者，为了更快地控制癌痛，常常需要采用静脉给药的方式。因此，在重度癌痛病人中，先行芬太尼静脉滴定，待癌痛控制平稳后转为芬太尼贴剂，可取得较好的镇痛效果。2011年欧洲肿瘤内科学会指南提出：如果每天处理爆发痛超过4次，建议背景用药选择缓释剂型的阿片类药物。爆发性疼痛常在几分钟之内达最大疼痛强度，而口服吗啡达到血浆峰浓度的时间约15 min到60 min。因此即使用即释的口服阿片类药物，其达到起效的时间可能比爆发性疼痛发作的持续时间还要长，导致这些药物不适合具有持续时间短、突然发作特点的爆发性疼痛。已有关于舌下口腔黏膜芬太尼贴剂、鼻内舒芬太尼喷剂的研究，作为处理癌性疼痛爆发痛的另一种新型的镇痛方法，期望更加迅速有效地处理爆发痛的发生\[11\] 。在WHO 癌症三阶梯止痛治疗原则中，最难掌握的就是“注意具体细节”这一原则，癌痛治疗是否成功的关键在于细节的处理。癌痛治疗的细节包括很多内容，比如联合用药和个体化用药，但是处理不良反应是公认的最重要的一点。阿片类药物的不良反应包括便秘、恶心呕吐、头晕、嗜睡、呼吸抑制、尿潴留、皮肤瘙痒、身体倚赖、耐药性和成瘾性等，其中除便秘会持续长期存在外，大多是暂时性的或可耐受的。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南《在成人癌性疼痛的治疗指南》中提出，在使用阿片类止痛药时，需要同时给予患者预防便秘的药物及预防性使用止吐药物。部分中重度慢性疼痛患者对阿片类药物反应不佳，可考虑联合用药或药物转换，阿片类药物轮替应用于缓解不良反应的研究在进行中，有待设计更好的临床试验为临床医生提供在处理阿片类药物不良反应上的证据。3讨论由于癌症的发病率仍呈上升趋势，癌性疼痛的管理在全球范围内仍是一个严峻的问题。进一步加强疼痛管理，加强对医师的培训和对患者及其家属的宣教是提高癌痛控制效果的长期的重要任务。因此，选用起效更快、作用更平稳持久的药物或药物剂型，以及更加容易被患者接受的滴定方式，对于提高滴定的效率，及时有效控制癌痛具有重要意义。最新的癌痛治疗指南提出建议选择缓释剂型的阿片类药物进行滴定，还需要临床更多的研究数据的支持。目前国内临床癌痛三阶梯治疗用药中最常用的是羟考酮缓释片联合应用即释吗啡片进行滴定，符合世界卫生组织三阶梯的口服首选和个体化的原则，即满足患者按时给药和按需给药的镇痛需求。由于羟考酮缓释片兼有38%速释和62%缓释的特点，起效时间和达峰时间与即释吗啡相似。首次使用羟考酮缓释片10 mg，其中即释部分剂量与即释吗啡57~76 mg剂量效价相当，符合国际指南规定的即释吗啡5~15 mg起始剂量要求。羟考酮缓释片的缓释部分药物的药物释放浓度呈平台状态，在此基础上，用即释阿片类药物进一步滴定，有助于加速滴定的完成。用羟考酮缓释制剂为背景联合吗啡即释片进行癌痛滴定，还需要临床更多的应用研究，与吗啡即释片比较滴定效果的优劣，寻求一个更简单、更容易掌握调节药物剂量的方案，便于临床的普及。癌痛是多种综合因素共同作用的结果，单纯药物治疗也许难以达到最优效果。由于大多数癌症患者被诊断时已处于晚期，且常伴随着中重度疼痛，缓解疼痛和姑息治疗常是其主要治疗方案。随着生物医学模式向生物\|心理\|社会医学模式的转变，联合物理治疗、心理治疗、中医治疗等也将成为提高中、重度癌痛疗效的有效综合措施，有待今后深入研究。期望采用多学科共同合作的方法，构建疼痛控制综合体系，以提高患者的用药依从性及医护人员疼痛管理知识与技能，从而提高门诊居家癌症患者疼痛控制水平。

 \[1\]Schrijvers D Pain control in cancer： recent findings and trends\[J\] Ann Oncol，2007，18（9）：ix37\|42