中国冶金工业医学杂志

去势抵抗性前列腺癌治疗进展

作者：王云恩武进峰

关键词：

分类号：R 7113

出版年,卷(期):页码：2018,35(2):144-145

摘要：

前列腺癌（Prostate cancer，PCa）是目前常见的男性恶性肿瘤之一。传统治疗方案是去势治疗（Androgen deprivation therapy，ADT），也称为雄激素剥夺治疗，包括药物去势和手术去势，其目的在于通过阻断雄激素和雄激素受体（Androgen receptor，AR）结合的机制抑制肿瘤的生长，降低前列腺特异性抗原（Protate specific antigen，PSA），提高患者生活质量以及延长生存时间。虽然去势治疗对于大多数患者能起到预期效果，但经过约18~30个月的缓解期后，疾病仍会持续进展，绝大多数患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（Castration resistant prostate cancer，CRPC），导致目前现有的治疗手段效果不佳，其中位生存时间仅仅18~24个月\[1\]。近年来，随着对于去势抵抗性前列腺癌的不断认识和深入研究，对该病临床治疗有了进一步研究，本文结合相关文献将治疗进展进行综述，以更好的指导临床，服务患者。1CRPC的定义2014年中国泌尿外科疾病诊断治疗指南（CUA）给出的定义：CRPC是指经过初次连续雄激素剥夺治疗后疾病仍然进展的前列腺癌。诊断CRPC应同时具备以下2个条件：（1）血清睾酮达到去势水平（＜17 nmol/L，或者＜50 ng/dl）。（2）至少间隔1周或者以上连续3次测量血清PSA上升，连续2次较最低值升高50%以上，且PSA＞2 μg/L。中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会专家共识中补充CRPC还包括骨扫描发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价指标的软组织病灶增大\[2\]。目前认为，仅症状进展而没有上述情况的患者不足以诊断CRPC。2CRPC的治疗21二线内分泌治疗依据CUA最新标准，适合于非转移性CRPC的治疗，非转移性CRPC不推荐使用化疗以及免疫治疗。有研究表明，雄激素受体（AR）是核受体超家族的成员之一，主要配体依赖性转录因子来介导前列腺上皮细胞的生存及生长，而且对于CRPC的形成起到至关重要的作用。所以近年来配体结合区是研究抗AR药物的焦点区域。有报道在CRPC患者的肿瘤标志中发现了AR的过度表达，提示其基因可能与雄激素剥夺状态有关联，说明CRPC患者体内AR仍有活性，基于此理论，在CRPC治疗中继续使用雄激素抑制剂也就成为必要的治疗。二线内分泌治疗主要有这几种：加用抗雄激素药物，抗雄激素药物互换，抗雄激素撤退治疗以及加用肾上腺雄激素拮抗剂等。

22化学治疗从2004年多西他赛上市以来，其联合泼尼松已经成为治疗晚期转移性前列腺癌的一线药物。到目前为止已经研发了很多药物并在临床试验中证明可以有效延长CRPC患者的生存时间，控制疼痛症状以及改善其生活质量。这些药物包括卡巴多塞，米托蒽醌和雌莫司汀等。（1）以多西紫杉醇为主的化疗：紫杉烷类抗癌药物通过与微管蛋白结合，使微管聚合后难以分散，从而阻止纺锤体向两边移动，限制癌细胞的有丝分裂，进而导致癌细胞死亡。（2）新的化疗策略：对于一线化疗药物紫杉烷类失败的CRPC患者，可以选择包括米托蒽醌、长春瑞宾、沙铂、埃博霉素等联合化疗。目前长春瑞宾联合激素治疗CRPC的Ⅲ期临床试验已经证实了对于合并心血管并发症的老年患者具有较好的耐受性，而且疗效与米托蒽醌联合激素治疗相似\[3\]。（3）化疗联合靶向治疗：靶向治疗属于目前提出的精准治疗中的一种治疗形式，主要是针对于CRPC患者个体中某些特定的肿瘤分子标记物而进行的精准治疗。已经研究的Oblmersen钠直接针对于Bel\|2的mRNA，下调Bel\|2水平，抑制这种肿瘤凋亡抑制蛋白的表达而促进肿瘤细胞的凋亡。内皮素1（ET\|1）通过与内皮素A受体结合而促进前列腺癌的进展和转移，尤其是前列腺癌的骨转移。而阿曲生坦（Atrasentan）则可以高选择性的结合内皮素A受体，阻断这一过程而发挥抗肿瘤的作用。Avastin（bevacizumab，rhuMAb\|VEGF）属于血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，可以抑制VEGF的人源性单克隆抗体而发挥抑制肿瘤新生血管的形成，同样可以达到抑制肿瘤发展和转移的效果。相关研究发现，这些药物与化疗药物联合使用，对于CRPC患者延长生存期、延缓肿瘤生长和转移均有显著临床意义。

23放射治疗前列腺癌放射治疗包括外放射和内放射两种，具体治疗方式的选择和判断其预后效果主要依据CRPC患者的肿瘤大小以及侵犯程度、是否合并淋巴结转移及远处转移、PSA高低以及穿刺活检后的Gleason评分分级等因素。近年来，随着精准医学的发展和推进，调强适形放疗技术（IMRT）和图像引导放疗技术（IGRT）的不断成熟，放疗对于前列腺癌患者的毒副作用明显下降，而治疗效果不断提高\[4\]。

24肿瘤疫苗治疗肿瘤的免疫治疗是目前肿瘤治疗领域中最大的热点。前列腺癌的疫苗也是近年来的热点问题。PROVENGE（Sipuleucel\|T）疫苗是由FDA于2010年批准用于无症状或轻微症状的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者的首个疫苗。D9902B的临床试验结果显示，总体生存时间疫苗组为258个月，而安慰组为217个月\[5\]。除此以外还有Prostvac、Ipilimumab这两种疫苗也在研究当中。治疗手段的不同刺激机体释放的特异性抗原也不同，从而诱导肿瘤细胞产生特异性的免疫应答，肿瘤细胞被杀死后可以释放出更多的肿瘤抗原，由此不断强化原来的免疫应答过程，达到不同程度抑制肿瘤发展的目的。因此，只要能够合理的使用免疫治疗，可以收到比使用细胞毒性药物更有效、更持久的效果。

25冷冻治疗（CSAP）根据最新CUA标准，冷冻治疗可以适用于：（1）局限性前列腺癌：①预计寿命＜10年的局限性前列腺癌患者，或由于其他原因不适合行外科手术治疗的局限性前列腺癌患者；②血清PSA＜20 ng/ml；③Gleason评分＜7分；④前列腺体积≤40 ml（以保证有效的冷冻范围），如前列腺体积＞40 ml，先行新辅助内分泌治疗使腺体缩小；⑤对于预期寿命大于10年的患者，须告知目前此术式尚缺乏远期疗效相关数据。（2）姑息性或者挽救性局部治疗：CSAP可用于影像学或核放射检查已明确发生转移的前列腺癌患者的姑息性治疗，以此来控制局部肿瘤的发展，缓解由其引起的并发症，也可用于前列腺癌放疗以后局部复发的挽救性治疗。与放疗相比较，CSAP无放射性危险，直肠损伤率较低，所以是治疗局限性前列腺癌可以考虑的选择。而且随着此技术不断成熟，其并发症的发生率也明显降低。3展望虽然CRPC目前仍是临床治疗前列腺癌过程中的一个难题，随着近年来对于该疾病的不断探索研究，一些新药物和新治疗方法投入临床应用，尤其靶向治疗药物和免疫治疗的不断推陈出新，临床医生可以依据患者的不同身体状况来选择个体化合理治疗方案，从而使患者受益。但CRPC治疗中仍有很多问题需要我们不断探索。

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参考文献：

\[1\]庞然，卢建新，张亚墙激素难治性前列腺癌治疗进展\[J\]中国中西医结合外科杂志，2013，19（1）：100\|102

\[2\]中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识\[J\]浙江医学，2016，38（14）：1133\|1136

\[3\]Abratt RP，Brune D，Dimopoulos MA，et alRandomised phase Ⅲ study of intravenous vinorelbine plus hormone therapy versus hormone therapy alone in hormone\|refractory prostate cancer\[J\] Ann Oncol，2004，15（11）：1613\|1621

\[4\]Zelefsky MJ，Levin EJ，Hunt M，et alIncidence of late rectal and urinary toxicities after three\|dimensional conformal radiothreapy and intensity\|modulated radiotherapy for localized prostate cancer\[J\]International journal of radiation oncolog，biology，physics，2008，70（4）：1124\|1129

\[5\]Gardner T，Elzey B，Hahn NMSipuleucel\|1（provenge）autologous vaccine approved for treatment of man with asymptomatic or minimally symptomatic castrate\|resistant metastatic prostate cancer\[J\]Hum Vaccin Immunother，2012，8（4）：534\|539

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