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狼疮性肾炎的新型生物标记物最新研究进展
作者:吕睿倩1 吕睿婷2 杨小兵1* 
单位:1南方医科大学南方医院肾内科 广东 广州 510515 2鞍山市双山医院泌尿科 
关键词: 
分类号:R 59324+2
出版年,卷(期):页码:2018,35(2):146-148
摘要:

 狼疮性肾炎(Lupus nephritis,LN)是指系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)合并双肾不同病理类型的免疫性损害,同时伴有明显肾脏损害临床表现的一种疾病。其发病与免疫复合物形成、免疫细胞和细胞因子等免疫异常有关。LN 的生物标记物包括基因学、生物学、生物化学、分子学以及与疾病病理相关的影像学和实验室可量化的检测指标等多个方面。1趋化因子11CXCL16CXCL16为趋化因子家族中新成员。在树突状细胞和巨噬细胞中高表达,在募集T细胞和NK细胞以及与其受体CXCR6结合介导的细胞内黏附中具有重要作用。CXCL16不仅可以启动多种炎性反应,而且参与动脉粥样硬化的发展,NF\|κB活化及细菌吞噬作用的诱导。CXCL16在糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)小鼠肾小球中的表达增加,并通过抑制抗氧化因子的表达来加速DN的发展,且DN小鼠尿CXCL16水平升高并与SLEDAI评分显著相关。近期研究发现Ⅳ型LN患者CXCL16水平明显高于其他分型。CXCL16水平升高越多,LN患者生命期越短,CXCL16水平与LN患者寿命息息相关\[1\]。因此,CXCL16可做为生物标记物的用于治疗效果及预后的科学指导和依据。

12uMCP\|1单核细胞趋化蛋白\|1(MCP\|1)也被称为趋化因子配体\|2(CCL2),属于趋化因子家族的小细胞因子。记忆性T细胞和树突状细胞将MCP\|1募集到由组织损伤或感染产生的炎症部位。许多研究已经证实活动性LN患者的uMCP\|1水平高于无活动性肾病,也就是说尿液MCP\|1(uMCP\|1)在LN中显著升高,并且与肾脏SLE疾病活动以及肾脏组织学疾病活性相关。uMCP\|1在肾脏炎症发作前2~4个月出现增加,uMCP\|1具有非常好的灵敏度,特异性和曲线下面积(AUC)来区分LN患者和非LN患者,且在临床上应用类固醇治疗后uMCP\|1水平下降,而在难治性患者中uMCP\|1很高,使uMCP\|1用于疾病监测或预测肾脏病发生的可能性提高。但是,在ROC分析中uMCP\|1水平随治疗而下降,并不比传统的常规血清疾病活性标记物表现得更好\[2\]。2细胞因子21IL\|17IL\|17是由活化的T淋巴细胞产生的强效促炎细胞因子,其中Th17细胞是最重要的生产者。研究提示IL\|17在LN的发病机制中存在潜在作用。血清IL\|17水平升高与狼疮小鼠模型中肾脏免疫复合物沉积和补体激活有关,这可能是由于Th1上调和Th2下调引起的。使用腺病毒过度表达IL\|17增强了狼疮肾炎的严重性,而使用中和抗体阻断IL\|17导致狼疮肾炎的严重程度降低。在IL\|17缺陷小鼠中观察到,狼疮肾炎的发病率一直在下降。有学者发现,与健康对照组相比,Ⅲ和Ⅳ期LN患者的尿IL\|17水平显著更高,且与AUC值高有关。该研究推荐IL\|17可作为LN荧光染色的良好诊断性生物标记物。以上提示IL\|17可能是 LN的预测、诊断和预后的新型治疗标记物。
22脂联素和抵抗素脂联素和抵抗素是由脂肪细胞分泌的具有抗炎作用的细胞因子,与LN相关。LN患者血清脂联素显著升高,与蛋白尿的严重程度相关,而且复发的LN患者尿脂联素显著升高。而抵抗素在LN患者的血清和尿液均增加,但只有血清抵抗素与LN患者的肾功能不全相关,也是其潜在的标记物。最近有学者对脂联素与LN患者年龄的关系进行探索,发现脂联素与LN患者年龄呈正相关性,但相比于NGAL、KIM\|1、MCP\|1、CP和 HPX,脂联素的相关性是最弱的。需要进一步的纵向研究来验证脂联素是否可预测LN的复发。
23肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子(Tumor necrosis factor\|like inducer of apoptosis,TWEAK)是肿瘤坏死因子超家族成员,由249个氨基酸的II型跨膜蛋白组成,主要由激活的单核细胞和巨噬细胞分泌,并通过成纤维细胞生长因子诱导蛋白14(Fn14)受体介导其作用。这种受体存在于多种肾细胞上,WEAK与其受体相互作用在LN的肾脏中显然存在,并且在诱导炎症反应、血管生成、系膜增殖、滤过屏障损伤、肾纤维化等过程中起着举足轻重的作用。实际上,细胞类型和微环境的不同,TWEAK/Fn14的激活促进了炎症、增殖和凋亡作用,这可能启动了LN的病理进展。TWEAK/Fn14信号可导致LN中的细胞死亡。TWEAK也可以与TNF\|α和IFN\|γ一起激活肾小管细胞凋亡。此外,TWEAK可诱导肾小球内皮细胞和足细胞的死亡,这在Fn14 siRNA转染时被阻止。Fn14的消除也可以减弱MRL/lpr小鼠中肾小球足细胞的减少。因此,我们将Fn14缺陷引入到LN小鼠细胞株中,发现肾脏疾病得到显著改善。在MRL/lpr狼疮易感小鼠的模型中,Fn14的敲除可以明显减少蛋白尿。模型中有一个有趣的现象是Fn14的缺乏不会改变抗DNA IgG等病理抗体的血清效价,证明Fn14阻断通过局部减轻炎症和维持过滤屏障而保护LN免受LN的损害,但不能系统性地抑制病理性抗体的产生,Fn14\|Fc可以阻断TWEAK/Fn14途径,并在Sanroque小鼠的SLE模型中显示出治疗效果\[3\]。此外,TWEAK/Fn14途径可能会成为LN治疗的一个很有发展前景的治疗靶点。3黏附因子细胞间黏附分子\|1(Intercellular adhesion molecules 1,ICAM\|1)和血管分子黏附分子\|1(Vascular cell adhesion molecule\|1,VCAM\|1)是迄今为止LN患者最常见的黏附分子。ICAM\|1在免疫介导的肾脏疾病包括LN中发挥主要作用,可能是通过促进白细胞向肾实质的黏附。SLE患者的血清VCAM\|1和ICAM\|1显著高于正常人群。而尿沉渣中ICAM\|1水平在LN中显著降低,与肾功能呈负相关,尿中ICAM\|1和VCAM\|1水平与其肾内表达正相关,可以反映肾炎的活动性。此外,尿沉渣ICAM\|1水平与miR\|221,miR\|222,miR\|339\|p和miR\|339\|5p(已知是控制ICAM\|1基因表达的关键miRNA)之间没有相关性。有报道发现ICAM\|1可预测并发症的发生。因此血清及尿液ICAM\|1和VCAM\|1可作为早期诊断活动性LN的潜在生物标记物,但需要大样本量的研究验证。4中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase\|associated lipocalin,NGAL)是lipocalin家族中的一员,在激活的白细胞和肾小管上皮细胞等其他类型的细胞中高度表达。NGAL通过激活细胞凋亡和上调炎症基因的表达来诱导免疫介导的肾炎,并且还调节了狼疮动物模型中自身抗体的水平。NGAL有可能成为包括LN在内的免疫介导的肾炎最有价值的生物标记物之一。目前,已有多项研究报道,有肾损害的SLE患者可检测到高水平的NGAL,而且活动性LN患者的尿NGAL显著高于非活动性LN,尿NGAL的AUC显示出良好的灵敏度和特异性,同时尿NGAL与肾脏SLEDAI评分相关,所以我们认为NGAL可能是LN疾病活动的预测因子,并且预示着LN疾病活动的恶化。尿NGAL在年龄和性别方面也存在着一定的价值,尿NGAL与年龄明显正相关,且女性LN患者NGAL水平明显高于男性。对诱导治疗无反应的活动性LN的基线尿NGAL水平最高,而且尿NGAL在预测活动性LN的治疗的临床反应方面比常规标记物表现更好,因此尿NGAL有可能预测诱导治疗后的不良反应\[4\]。5前列腺素D合成酶称为β\|痕迹蛋白的脂质运载蛋白型前列腺素D合成酶(Lipocalin\|type prostaglandin D synthase,L\|PGDS)属于Lipocalin家族,参与一氧化氮调节和肾脏诱导凋亡,尿液L\|PGDS和血清L\|PGDS可以作为DN、高血压肾病的敏感指标,且高血压患者L\|PGDS水平与肾损害的进展呈正相关。LN尿液中L\|PGDS相关指标异常与LN活动度有关,且在出现临床症状之前显著升高,尿L\|PGDS可提前3个月预测到LN的复发。此后Gupta等人\[5\]对尿前列腺素D合成酶(uPGDS)在LN中的作用进行评估,发现活动性LN患者uPDGS水平明显升高,且uPDGS与尿蛋白/尿肌酐有一定的相关性,而与SLEDAI无关。在活动性LN、非活动性LN以及活动性无肾损害的SLE患者的横断面研究及纵向研究中,基线时uPGDS不仅可鉴别活动性LN和非活动性LN,而且也可以鉴别活动性LN和活动性无肾损害的SLE。在治疗6、9、12个月后,尿中PGDS水平明显下降。而且,发展至慢性肾衰竭的患者uPGDS呈持续高水平。uPGDS与肾小管萎缩相关,支持以上发现。因此,uPGDS可作为生物标记物预测LN活动、复发以及治疗效果。6T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim\|3)T细胞免疫球蛋白黏蛋白(Tim)家族有Tim\|1、Tim\|3和Tim\|4三个重要成员,在移植耐受、免疫力和病毒反应应答等调节免疫应答方面发挥关键作用。其中TIM\|3负调节自身免疫或炎性疾病,例如多发性硬化、神经炎和肾炎。Tim\|3在活化的Th1细胞表面特异性表达,并负调节Th1型T细胞应答。Tim\|3还可以通过间接调节Th1和Th2型之间的反应平衡来影响Th2细胞驱动的疾病。通过阻断TIM\|3来破坏Th1/Th2的平衡可能导致肾损伤。但是Tim\|3在LN的表达以及相关临床意义如何,国内外此类研究较少。Cai XZ等人\[6\]研究发现LN患者TiM\|3mRNA表达下降,表明了TIM\|3参与了肾脏疾病的发病机制,并且体现了Tim\|3有希望成为LN治疗干预的标志物。7微RNA(miRNA)在LN患者诊治过程中,观测、采样相关细胞间胞外颗粒含miRNA相互间组合数量,交递变化进行病况跟踪。这些数据将会为临床鉴别诊断,并发症及预防治疗提供潜在标记物,有助于治疗LN参考与指导。目前可运用长规半定量(如dipstick法,尿蛋白质热沉淀)法,定量(定时尿蛋白,尿蛋白∶肌酐比或尿蛋白与肌酐比率)法测量这些胞外颗粒。研究发现,LN患者尿液外泌体中miR\|125a、\|127、\|146a 、\|150、\|155、\|181a、\|196a、\|21、\|30e\| 5p、\|92a\|3p 、\|223\|3p 升高,而miR\|141、\|192、\|200a、\|200c、\|221、\|222 和\|429明显降低。其中miR\|196a对SLE辅助诊断价值较大,miR\|223\|3p与狼疮抗凝物的出现有一定的关联。SLE患者miR\|146a血清水平降低,但尿液水平升高,与疾病活动度及蛋白尿呈负相关,与肾小球滤过功能损伤相关。LN患者(IV型、IV+V型)的血清差异miRNA量较多且差异性显著,has\|miR\|4762\|5p和has\|miR\|297的差异较为显著,说明这些miRNA可能是很好的鉴别LN病理分型的生物标记物。最近,Mariana Cardenas\|Gonzalez等人\[7\]在II\|V型LN患者中,与非增生性LN相比,增生性LN的miR\|3201和miR\|1273e呈低水平,这可能与毛细血管内增生肾小球肾炎强相关,但这两个指标与肾功能指标无相关性。然而miR\|204\|5p无法区分SLE和LN,所以不能作为活动性LN的标记物,但仍是慢性损伤的标记物。活动性LN中miR\|146a和miR\|155的尿沉渣水平显著升高。miR\|221和miR\|222的尿沉渣水平与活动性LN患者血清抗dsDNA的水平呈负相关,而前者与血清C3水平相关。经羟基氯喹或泼尼松龙治疗后,尿miR\|21水平降低,与肾小球系膜细胞和外周淋巴细胞中miRNA表达的改变相关。综上所述,上述研究表明,尿沉渣和血miRNA水平可能是LN有用的生物标记物,但应进行进一步的验证和纵向研究。因此,生物标记物的研究并不简单,需要大量的时间发现新的候选分子,反映了本领域临床技术新进展。然后在大规模的队列研究中进行验证。目前研究进行了复杂的模块化组合分析SLE患者基因转录谱,相信未来会有越来越多人致力于研究不同种族人群、多标记物组合评估LN的发展、病理分型、复发与预后的大样本量队列研究。现在很少有研究评估生物标记物的同时进行肾活检,我们希望未来的研究运用更先进的技术,可以发现更有临床诊疗意义的生物标记物改善LN的预后。
基金项目:
作者简介:
参考文献:

 \[1\]常雄 血清胱抑素C、同型半胱氨酸及CXC趋化因子16对狼疮性肾炎预后的影响\[J\] 中国医学前沿杂志(电子版),2015(5):93\|95

\[2\]Abujam B,Cheekatla S,Aggarwal A Urinary CXCL\|10/IP\|10 and MCP\|1 as markers to assess activity of lupus nephritis\[J\] Lupus,2013,22(6):614\|623
\[3\]Min H K,Kim S M,Park J S,et al Fn14\|Fc suppresses germinal center formation and pathogenic B cells in a lupus mouse model via inhibition of the TWEAK/Fn14 Pathway\[J\] J Transl Med,2016,14:98
\[4\]Satirapoj B,Kitiyakara C,Leelahavanichkul A,et al Urine neutrophil gelatinase\|associated lipocalin to predict renal response after  induction therapy in active lupus nephritis\[J\] BMC Nephrol,2017,18(1):263
\[5\]Gupta R,Yadav A,Misra R,et al Urinary prostaglandin D synthase as biomarker in lupus nephritis:a longitudinal  study\[J\] Clin Exp Rheumatol,2015,33(5):694\|698
\[6\]Cai X Z,Huang W Y,Qiao Y,et al Downregulation of TIM\|3 mRNA expression in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus\[J\] Braz J Med Biol Res,2015,48(1):77\|82
\[7\]Cardenas\|Gonzalez M,Srivastava A,Pavkovic M,et al Identification,confirmation,and replication of novel urinary microRNA biomarkers in lupus nephritis and diabetic nephropathy\[J\] Clin Chem,2017,63(9):1515\|1526
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