中国冶金工业医学杂志

心脏大手术和住ICU病人急性肾损伤生物标志物研究进展

作者：*吕睿倩杨小兵#

关键词：

分类号：R 692

出版年,卷(期):页码：2018,35(3):263-265

摘要：

接受心脏大手术和住重症监护病房（ICU）病人是急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）的高危人群，并发AKI是导致这类病人高死亡率的重要原因。目前在这类病人群体中进行了多项AKI生物标志物研究，研究结果提示AKI生物标志物有助于预测AKI发生、发展，预测肾脏替代治疗需要和死亡。至今已在大样本、前瞻性、多中心临床研究发现的AKI生物标志物有：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），白细胞介素18（IL\|18），肾损伤分子1（KIM\|1），肝型脂肪酸结合蛋白（L\|FABP），金属蛋白酶抑制剂2（TIMP\|2），胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP\|7）等。本文就以上新AKI生物标志物在预测AKI发生和预后方面的研究进展进行综述。1背景生物标志物是指反映生理或病理过程的可测定、可定量的生物学参数。寻找能早期预测AKI发生、发展及后果的生物标志物是近10年AKI领域的研究热点，研究者希望找到与“肌钙蛋白”早期诊断急性缺血性心脏损伤类似的能早期预测AKI发生发展的生物标志物。理想的AKI生物标志物应具有高度敏感性、特异性和可重复性，测定方法简便，能在肾功能障碍发生之前预测AKI的发病风险、反映肾损伤的严重程度并预测其后果。目前临床上判断肾损伤传统指标有血肌酐、尿量、蛋白尿/白蛋白尿等；血肌酐和尿量是目前AKI国际诊断标准（如RIFLE，AKIN 和KDIGO）通用的标志物。但众所周知，这两个肾功能性标志物并不完美。尿量受血容量和药物（利尿剂，血管活性药物等）影响大，不能特异地反映肾损伤。血肌酐也有其局限性：（1）其水平受年龄、性别、饮食、肌肉量、药物和剧烈运动等诸多因素的影响；（2）血肌酐具有滞后性，对肾功能初期改变并不敏感，在肾脏受损24小时后，血肌酐的升高才能达到被检测水平；（3）血肌酐敏感性低，只有在肾脏滤过功能损伤超过50%时才出现增高。因此，寻找和发现新的肾损伤性生物标志物，帮助临床医生在AKI早期阶段筛查高危病人，将有助于开展干预研究，使早期干预成为可能，从而有助于改善AKI预后。2生物标志物预测接受心脏大手术病人术后AKI和不良预后21生物标志物预测接受心脏大手术病人术后AKI接受心脏大手术病人是研究缺血性AKI的理想人群，因其接受缺血打击（体外心肺循环）点明确，能前瞻性地收集生物样本和追踪缺血性肾损伤前后的情况，因此该类病人是AKI生物标志物的重点研究对象。至今已有多个血液和尿液中肾损伤蛋白分子被发现，可作为心脏大手术后AKI的生物标志物。第一个AKI生物标志物研究是在因先天性心脏病行手术治疗的儿童病人中进行的，研究发现：血浆和尿液NGAL，在心脏大手术后AKI病人术后2小时就开始显著升高，而肾功能指标血肌酐在术后24~48小时才出现增高。随后，一项大样本的前瞻性多中心队列研究（TRIBE\|AKI）纳入了1219名行冠状动脉旁路移植术或心脏瓣膜手术的成年人及311名因先天性心脏病行手术治疗的儿童，通过收集术前术后的血尿样本来检测和分析潜在的AKI生物标志，研究结果发现在成人队列中，心脏手术术后6小时内尿液和血浆NGAL、尿IL\|18、尿KIM\|1等生物标志物水平均与心脏手术后AKI的发生密切相关且可预测AKI（AUC分别为067、070、074和071）\[1\]。尿IL\|18和血浆NGAL分别明显改善了临床模型预测AKI的效能。且联合应用术后6~12小时尿KIM\|1、术后第2天尿IL\|18和血浆NGAL可提高预测AKI的效能（AUC=078）。与成人队列相似，在儿童队列中，联合应用术后6小时内尿IL\|18和术后第2天尿L\|FABP，其预测效能最好（AUC=078）。虽然该队列中观察到，不论是成人还是儿童，尿L\|FABP均在术后6小时达到峰值，但是术后首次尿L\|FABP与AKI并无相关性\[2\]。在另一项150例行心脏手术的患儿队列中，各个标志物升高的顺序依次为尿NGAL（术后2小时）＞尿IL\|18、尿L\|FABP、尿\[TIMP\|2*IGFBP7\]（术后6小时）＞尿KIM\|1（术后12小时），由此可见，AKI时，上述生物标志物的升高时间点均明显早于血肌酐，其中尿NGAL是所有生物标志物中最先升高的。在各个时间点，尿NGAL的预测效能是最高的（AUC＞09）。在儿科心脏手术术后2小时和6小时，单独使用尿NGAL的预测效能优于尿NGAL联合其他生物标志物；而在术后12小时，联合尿NGAL、IL\|18和TIMP\|2预测效能优于单独使用尿NGAL，AUC从0938提高到0973\[2\]。以上研究提示：手术早期生物标志物水平能预测心脏大手术后AKI，联合应用多种标志物有助于提高AKI预测效能。除上述生物标志物外，研究者还对最近发现的肾损伤生物标志物在心脏大手术患者术后AKI的预测效能进行了评估，结果显示尿\[TIMP\|2*IGFBP7\]标志物能有效预测心脏大手术后AKI（AUC在07和085之间）。另一前瞻性、多中心的研究验证了上述结论，该研究共纳入375例欧洲和北美的39个外科重症监护病房的患者，35例（9%）患者在术后12小时内发展为中重度AKI，尿\[TIMP\|2*IGFBP7\]预测中重度AKI的AUC=084，且能显著提高临床风险预测模型的预测效能\[3\]。

22生物标志物预测接受心脏大手术病人术后AKI的不良预后除研究生物标志物早期预测心脏大手术后AKI发生风险外，TRIBE\|AKI队列的研究者还对生物标志物能否预测心脏手术病人严重不良预后进行了探索，研究发现术后6小时内检测的尿IL\|18、尿KIM\|1、尿L\|FABP和尿NGAL水平与AKI发生后持续天数相关；持续的尿KIM\|1水平的升高预测成人AKI后院内死亡、接受透析等严重不良结局\[1\]。为了比较单个或组合式生物标志物预测AKI预后的能力，Arthur等人对32个AKI尿生物标记物进行了研究，发现IL\|18（AUC=089）、L\|FABP（AUC=085）、NGAL（AUC=083）和KIM\|1（AUC=081）对于预测AKIN 3期或死亡的复合结局具有良好的预测效能，其中尿IL\|18的预测效能最好。联合应用KIM\|1与IL\|18时，其预测效能超过了其他生物标记物（AUC=092）\[4\]。该研究检测的32个生物标志物，虽为多中心研究，但总样本数少（n=95），其研究结论需大样本、多中心的研究进一步验证。3生物标志物预测住ICU病人AKI和不良预后31生物标志物预测住ICU病人发生AKI住ICU病人往往病情复杂严重，容易并发AKI；AKI是病人停留ICU时间延长、花费增多、死亡率增高的重要原因。因此，早期预测AKI发病风险，甄别高危病人是目前危重症医学研究的焦点之一。早在ICU\|ARDS队列成年人群中，Parikh等就对尿IL\|18能否早期预测AKI进行了探索，研究发现尿IL\|18可预测入住ICU后24小时内AKI的发生（AUC=073）\[5\]，然而在随后的一项大型多中心前瞻性FINNAKI 队列研究中，尿IL\|18在对AKI的预测效能较差（AUC=059）\[6\]，该结果与Parikh等人的研究的结果不一致，可能与样本和ICU病情不同有关，一个为单人群ICU ARDS队列，样本量较小（n=138），另一个为多人群ICU患者，且样本量大（n=1439）。此外，另一项研究（FINNAKI队列）结果显示，入ICU后24小时测得的尿NGAL对AKI有一定的预测效能（AUC=0733）\[7\]。在ICU脓毒症患者和NICU患儿中也得到类似的结果：尿NGAL和血NGAL在脓毒血症患者入住ICU后12小时内达到峰值，AKI患者NGAL水平显著高于非AKI患者，且尿液内的NGAL可能比血NGAL是更好的肾损伤的标志物。NICU早产窒息新生儿在出生后4小时内测量的血NGAL可以预测AKI的发生和严重程度。上述ICU病人AKI生物标志物研究分别在成人和儿童人群中进行，相比较而言，生物标志物预测儿童AKI效能优于预测成人AKI。另外，前瞻性多中心Sapphire研究提出03是尿\[TIMP\|2*IGFBP7\]预测ICU病人AKI的诊断界值，当尿\[TIMP\|2*IGFBP7\]＞03时，AKI发生风险是低于03的7倍\[8\]。尿\[TIMP\|2*IGFBP7\]于2104年得到美国FDA批准使用，作为评估危重症患者住ICU 12小时内中度或重度AKI发生风险的生物标志物。

32生物标志物预测入住ICU患者AKI预后生物标志物预测ICU患者短期和长期预后的效能也备受关注。与心脏大手术AKI患者相似，ICU患者尿NGAL、血浆NGAL、尿IL\|18和尿L\|FABP水平与需要肾脏替代治疗（RRT）、死亡结局相关。在FINNAKI队列中，尿NGAL水平对AKI进展的预测效能中等，但对肾脏替代治疗具有良好的预测效能（AUC=0839）\[7\]。类似的，在ICU中造影剂诱导的AKI（CI\|AKI）成人患者中，血NGAL也可以预测AKI后肾脏替代治疗需要。ICU ARDS队列研究还发现28天幸存者的尿IL\|18的基线值显著低于死亡组，并且HR为16（尿IL\|18水平＞100 pg/ml）\[5\]。然而在FINNAKI队列中，尿IL\|18对90天死亡的预测效能一般（AUC=0536）\[6\]，尽管上述两项研究对于死亡的预测结果不一致，但因评估死亡的时间点不同，所以还需要进一步的大型研究来评估尿IL\|18预测ICU病人死亡的效能。同时还有许多研究评估了血IL\|18与死亡的相关性，Lin等\[9\]对ICU中接受RRT治疗的AKI患者进行探索，经过多因素logistic回归分析发现，血IL\|18＜1786 pg/ml与≥1786 pg/ml的出院后6个月的累积生存率存在显著差异，血IL\|18浓度与死亡有显著相关性。另一项ICU成年人AKI生物标志物的大型多中心前瞻性研究中（SAPPHIRE），入ICU 12小时内尿\[TIMP\|2*IGFBP7\]组合在预测AKI进展至AKI 2期或3期的效能优于其他生物标志物\[10\]，并与未来9个月内死亡或需要肾替代治疗的复合结局相关。除此之外，尿L\|FABP也可有效预测死亡或需要肾替代治疗，加入临床模型后可显著改善临床模型的预测效能。4关于生物标志物研究的局限性目前肾损伤生物标志物可以实现AKI的早期诊断，但其在临床实践中的广泛应用尚需要时间。心脏大手术及ICU患者生物标志物预测AKI和预后的研究中有如下几方面的局限性：（1）大多数ICU重症患者队列只是单个中心、单生物标志物研究；（2）用于诊断AKI的基线血肌酐定义有很大异质性；（3）少尿或无尿患者的尿生物标志物无法保障可用性和可靠性；（4）现已有多项研究评估生物标志物组合在心脏手术患者中预测AKI的效能，然而，哪些是生物标志物的最佳组合仍不清楚，而在ICU中很少有类似研究。5AKI生物标志物的未来生物标志物不仅能早期预测AKI和改善临床模型的预测效能，而且相关研究能有助于更好地了解AKI的病理生理学过程和机制。理想的生物标志物应具有高灵敏度和高特异性，未来需要大规模的临床研究来探明有效、成本效益高的预测心脏大手术及ICU患者AKI的生物标志物或生物标志物组合。通过肾损伤生物标志物检测帮助临床医生筛选AKI高风险病人，有助于进行AKI临床药物实验、指导早期干预等。

基金项目：

基金项目:国家自然科学基金项目（编号：81670636）

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