眼球震颤（又称眼震）是一种快速的、无节律的眼球运动为特征的眼部疾病，通常可以累及单眼或双眼。先天性眼球震颤是在出生后较早期出现非自主性的眼球运动异常性，是一种遗传性疾病。主要遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性和性连锁遗传，在性连锁遗传中X连锁遗传方式是最为常见。目前，X连锁遗传的先天性眼球震颤致病基因已经被定位在Xq26-q27、Xp22和Xp11.3-p11.4［1~3］。本文就先天性眼球震颤的分子遗传学研究进展进行综述。
1 先天性眼球震颤的临床表现
  先天性眼球震颤临床表现具有多样性，其重要的特征为眼球震颤自幼发生，震颤以水平钟摆样和冲动性为主。震颤强度随注视距离的变近而有减弱趋势，可以表现为患者注视时震颤增强，而集合时震颤减轻。发病根源在于控制眼球注视区的大脑功能异常，使眼球注视障碍导致的代偿性状态，表现为节律性的眼球颤动。其临床特点为节律性的、非随意性的、双眼对称性的眼球颤动，一般以水平性震颤为主，同时伴有代偿头位。临床上所见的眼球震颤常伴发如遗传性眼白化病，先天性白内障、全色盲、Leber病、视神经发育不全等［4］。
2 先天性眼球震颤的遗传方式
2.1 常染色体显性遗传 到目前为止，已发现与常染色体显性遗传先天性眼球震颤相关的致病基因位点分别位于常染色体6p12、7p11.2和13q31-q22。1989年Hammerstein等［5］报道了1个眼球震颤伴发黄斑发育不良的常染色体显性遗传家系，其细胞遗传学检查结果显示：t（5；16）（q31.3；p13.5）。1993年Patton等［6］对1个常染色体显性遗传伴轻微旋转的水平性眼球震颤家系中两代的细胞遗传学检查，结果为7:15的平衡易位：t（7；15）（p11.2；q11.2）。1996年Kerrison等［7］通过对1个黑人常染色体显性遗传的先天性眼球震颤家系进行研究，未见7,15号染色体异常，但是将其致病基因定位于6p12上的D6S271和D6S459区间18 cM内。1998年Kerrison等［8］又对1个常染色体显性遗传先天性眼球震颤大家系研究，将致病基因进一步定位于6p12（NYS2）。但是还有一些研究表明常染色体显性遗传的先天性眼球震颤还有除了NYS2基因以外的其他致病基因。同年，Klein等［9］通过对1个德国的常染色体显性遗传先天性眼球震颤家系进行连锁分析时，进一步证明了致病基因除了在6p12（NYS2），还可能在7p11（NYS3）。随后不断有学者报道常染色体显性遗传先天性眼球震颤致病基因不仅仅存在于6p12的实验数据。2000年Oetting等［10］研究了3个常染色体遗传的先天性眼球震颤家系，在对其患病成员进行6p12位置连锁分析时发现，在θ=0时，LOD值为-3.82，这就证明除了致病基因在6p12的可能，进一步表明可能存在新的致病基因。2003年Ragge等［11］对1个三代共14例患者，9例伴发斜视但视力正常的先天性眼球震颤家系进行连锁分析后，发现了1个新的基因座，位于13q31-q33的13.8 cM区间，并将其命名为NYS4。但是该家系主要表现是前庭小脑失调临床症状，并且眼球震颤并不是先天的，因此，NYS4基因是否为先天性眼球震颤的常染色体显性遗传家系的致病基因有待进一步的证实。2004年Hoffman等［12］对1个德国先天性眼球震颤家系进行连锁分析，也排除了致病基因在15q11、7p11、6p12区的可能，提出了常染色体显性遗传的先天性眼球震颤还存在其它的致病基因。2006年Linnankivi等［13］对14个具有眼球震颤症状并伴18号染色体上从D18S812到D18S1141两个位点之间的片段缺失的患者进行致病基因分析，研究后提出在此区间可能存在1个防止眼球震颤和控制眼球运动的基因。由此可见，常染色体显性遗传先天性眼球震颤致病基因至少有3个不同的遗传位点。但已知基因座的候选区域范围很大，包含的基因也太多，必须通过精细定位，才有可能完成致病基因的克隆工作。
2.2 常染色体隐性遗传 常染色体隐性遗传的先天性眼球震颤家系非常罕见，1911年报道了一个常色体隐性遗传先天性眼球震颤家系MIM257400［1］。由于此类患者非常少见，对其进行研究十分困难，至今还没有将常染色体隐性遗传先天性眼球震颤进行致病基因定位和更深入的研究。
2.3 性连锁遗传先天性眼球震颤 对于先天性眼球震颤家系而言，X连锁遗传在临床上最为多见。Cabot等［3］对法国的1个12例患者的X连锁先天性眼球震颤家系进行基因研究，将该家系致病基因定位在Xp11.4-p11.3区域内的DXS8015与DXS1003位点之间约18.6cM范围内。Cabot等首次将X连锁遗传的先天性眼球震颤致病基因定位于Xp11.4-p11.3。然而，Kerrison等［1］通过对3个X连锁先天性眼球震颤家系进行基因定位分析，发现这3个家系遗传方式是伴性不规则显性遗传，并且女性携带者外显率为54％，分析结果将致病基因定位于Xq26-q27（NYS1）。关于X连锁的先天性眼球震颤的两个致病基因位点Xp11.4-p11.3和Xq26-q27也同时被报道，也说明X连锁先天性眼球震颤的遗传异质性。随后大量的研究报道证实X连锁遗传的先天性眼球震颤致病基因定位在Xq26-q27区间［14~17］。Kerrison等［15］通过对X连锁遗传先天性眼球震颤的高加索家系进行研究，该家系中女性携带者具有不完全显性，并且男性患者均无男性子代发病个体。将该家系对Xq26-q27区域进行连锁分析并对候选基因进行测序。结果将该家系致病基因定位于遗传标记DXS9909与DXS1211之间约5cM的X染色体长臂上，缩小了染色体定位范围。有报道继续对X连锁先天性眼球震颤家系的候选基因进行分析，将致病基因定位于Xq26-q27，相应的分子标记为DXS8078和DXS1211之间12Mb区间内。2005年［18］和2006年［17］两个小组分别也将X连锁隐性遗传的先天性眼球震颤家系致病基因也定位于Xq26-q27上，这也证明了X连锁隐性和X连锁显性遗传可能来源于同一基因的不同突变位点。2005年，Zhang等［16］通过对一个性连锁的先天性眼球震颤的中国家系进行基因定位研究，将致病基因在Kerrison等的研究结果基础上缩小在Xq26.3-q27.1区间的4.4cM内。2006年先天性眼球震颤分子遗传学研究取得重大突破，Tarpey等［19］通过对X连锁遗传的先天性眼球震颤家系进行突变分析将这些家系的致病基因定位在Xq26-q27范围内，候选基因为高度连锁的FRMD7基因，16个X连锁的的先天性眼球震颤家系中，有15个家系中先天性眼球震颤患者发现有FRMD7基因突变。同时对另外的14个X连锁遗传的先天性眼球震颤小家系进行突变分析，发现FRMD7基因突变占57％。在42个散发病例中也同样发现FRMD7基因的突变，突变率占7％。2007年Self等［20］在6个X连锁的先天性眼球震颤家系中发现5个的FRMD7基因的新突变，但是并没有在14例散发病例中发现该突变。迄今为止，世界范围内关于X连锁的先天性眼球震颤家系FRMD7基因突变的位点有40多个，报道的家系都分别来自于不同的国家和不同的种族。伴随着FRMD7基因突变研究的不断进展，将来会有更多的突变类型被发现，这样精确定位，才可能完成致病基因的克隆工作。但是，由于先天性眼球震颤具有很高的遗传异质性，虽然目前已经报道了多个致病基因座，但是致病基因的克隆工作任然处于进行中阶段。进行基因克隆可以通过对X连锁遗传的先天性眼球震颤在胎儿性别确定后，进行胎儿性别选择法，从而达到优生的目的。
  由于目前先天性眼球震颤的发病机制尚未完全明了，临床上也只能通过手术改善患者的症状。因此，对于先天性眼球震颤的致病基因和发病机制仍需进一步分析研究，以探索出有效的防治途径。

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