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乙型肝炎与肿瘤肝转移的相关性*
作者:李曦 张健 
单位:南方医科大学珠江医院肿瘤科 广东 广州 510280 
关键词: 
分类号:R 512.6+2
出版年,卷(期):页码:2019,36(2):139-140
摘要:

肝脏是腹腔内最大的实质性器官,由于肝内血流量丰富,含有大量的糖原、蛋白质等营养物质,因此成为各种恶性肿瘤常见的转移部位。其中,以消化道肿瘤发生转移的概率较高,其次为胸部肿瘤(肺癌及食管癌)、乳腺癌、血液系统肿瘤等。在我国南方,乙型肝炎是地方性常见疾病。据一项调查显示,中国乙型肝炎病毒感染者占总人口数的10%~12%,慢性乙型肝炎病毒感染在当中占较大比例[1]。表面抗原(HBsAg)、表面抗体(抗HBs)、е抗原(HBeAg)、е抗体(抗HBe)和核心抗体(抗HBc)称为乙肝五项,是常用的乙型肝炎的检测指标。感染乙肝病毒的患者,由于受病毒、宿主及环境因素等影响,会出现不同的临床类型。有些患者发展成肝硬化,少数可发展为肝癌。最近许多研究表明,肝脏微环境的炎症性反应影响着转移的肿瘤细胞在肝脏的定植和肝转移的发生;慢性乙型肝炎通过激活肝脏内部的炎症反应而引起肝脏微环境的改变;肝脏炎症可能导致肝细胞的损伤,促进炎症因子的分泌,并且改变肝内微血管的结构。细胞因子诸如TNF-α或IL-1可能在恶性肿瘤肝转移的形成中起到重要的作用[2]。这些研究提示了乙型肝炎可能是恶性肿瘤肝转移的影响因素。本文就慢性乙型肝炎与肿瘤肝转移的相关性做如下综述。
1 肿瘤肝转移的发生机制
  肿瘤肝转移是一个涉及多基因、多步骤复杂的过程,具体机制还未明确。肿瘤并不是一个均一的整体,其构成包含了不同转移潜能的细胞亚群。肿瘤转移的发生发展是宿主因素与肿瘤细胞内在特性相互作用的结果,是一个高选择性的过程,部分具有转移潜能的细胞亚群才能发生转移。肝脏拥有丰富的血流和营养物质,是适宜癌细胞转移的器官之一。肿瘤肝转移的过程为:(1)癌细胞在肿瘤进展的过程中获得远处转移的潜能;(2)癌细胞侵袭周围组织,分泌相关酶类消化细胞外基质,导致癌细胞可以穿过基底膜及血管内皮,进入脉管系统;(3)宿主的免疫系统可以杀灭大部分进入脉管系统的癌细胞,另一部分癌细胞处于休眠状态,只有一小部分具有高转移潜能的细胞亚群随淋巴液、血液运行,在远处器官的淋巴管或血管壁处停留;(4)癌细胞经血运到达肝脏,在穿出血管后黏附于肝内皮细胞,在肝内微环境下增殖、生长,这是肝转移灶最终形成的关键。有研究表明,多种重要分子参与了肿瘤肝转移的过程。M Furukawa等[3]发现血管生成因子(BFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子α(TGF-α)、休眠膜蛋白-1(LMP-1)的表达在肝转移的肿瘤细胞中显著增加;基质金属蛋白酶(MMPs)在肿瘤细胞中的表达频繁,在肿瘤细胞的侵袭和转移中起着重要的作用。Kenji Kawada等[4]发现趋化因子-趋化因子受体系统如CXCR4、CCR4、CCL2通过促进癌细胞在血管中的迁移、对靶器官的入侵和癌灶血管的生成促进肿瘤的肝转移。
2 乙型肝炎与肿瘤肝转移的相关研究
  有研究表明,肿瘤肝转移与乙型肝炎密切相关。Wang FS等[5]对354例晚期结肠癌患者进行分析,乙型肝炎组患者肝转移的发生率为2.86%,而未患乙型肝炎组患者肝转移的发生率为16.9%,差异有统计学意义(P<0.01);Qiu HB等[6]通过对1298例结直肠癌患者进行回顾性的队列研究,发现乙肝病毒感染组患者的肝转移率为14.2%,无乙肝病毒感染组患者的肝转移率为28.2%(P<0.01),提示在结直肠癌患者中乙肝病毒感染者肝转移的风险较无乙肝病毒感染者低;Chen Q等[7]就胰腺癌与乙型肝炎的相关性设计了多中心的回顾性研究,通过对1526例晚期胰腺癌患者进行分析,发现相对于未患乙型肝炎的患者,乙型肝炎患者发生肝转移的风险更低(HR=0.11,95% CI 0.02~0.82,P=0.031),认为乙型肝炎作为保护性因子降低了晚期胰腺癌肝转移的发生率;高飞等[8]回顾性分析2003年1月~2010年1月收治的非小细胞肺癌患者480例,乙肝病毒感染组肝转移发生率为5.9%,非乙肝病毒感染组肝转移发生率为9.5%,差异有统计学意义(P<0.05),认为乙肝病毒感染的非小细胞肺癌肝转移发生率比非乙肝病毒感染组低;向仲素[9]把390例胃癌患者分为HBsAg阳性组和HBsAg阴性组,HBsAg阳性组较阴性组肝转移的发生率低(8.2% vs. 25%,P<0.05),胃癌细胞较少转移至感染乙型肝炎病毒者的肝脏;古灿基等[10]分析了742名乳腺癌患者,HBsAg阳性组的乳腺癌肝转移率为4.2%,HBsAg阴性组肝转移率为11.1%,两组肝转移率比较,差异有统计学意义(P=0.038),提示HBsAg阳性乳腺癌患者的肝转移概率低于阴性者。因此,我们发现乙型肝炎是多种恶性肿瘤肝转移的影响因素,在肿瘤患者中乙型肝炎可以抑制肝转移的发生。
3 乙型肝炎对肿瘤肝转移的影响因素
  乙型肝炎在肝内可以引起炎症反应,从而使肝内的微环境发生改变,增强肝脏的免疫反应,抑制肿瘤细胞在肝脏的黏附,从而使肿瘤细胞不容易转移到肝脏。而肿瘤肝转移的机制中,很重要的部分是肿瘤细胞在肝脏微环境中的定植。由于肝脏微环境炎性因子的增多,肿瘤细胞不容易定植于肝内,可能的机制分析如下。
3.1 肝内的血管结构发生改变 乙型肝炎通过直接破坏肝细胞、免疫细胞的细胞毒性作用及炎症因子促进炎症反应等导致肝细胞的凋亡。肝脏是具有强大的再生能力的器官,在上述过程中,肝细胞的分裂分化同时被激活,以此来恢复肝脏的正常功能。在肝脏的再生过程中,肝细胞的排列发生改变,原有的血管结构被挤压和扭曲,部分血流甚至发生闭塞;肝结节和瘢痕组织的形成,进一步挤压肝内的小血管,导致血液循环障碍进一步加重。这些都阻碍了外来物进入肝脏的途径,导致肿瘤细胞更不容易进入肝内,减少了癌细胞在肝脏着床的机会,降低了肿瘤肝转移的风险。
3.2 促进细胞因子的分泌 在乙肝病毒感染的过程中,乙肝病毒可刺激机体分泌免疫性细胞因子,如转化生长因子(TGF-β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1、IL-12、血小板源性生长因子(PDGF)[11],这些细胞因子通过促进细胞外基质的生成及抑制其降解,阻止癌细胞在肝组织表面的黏附和定植。TGF-β可以促进肿瘤特异性细胞毒性T细胞(CTL)的增殖和促进CD4+ T细胞的分化,从而增强肝内抗肿瘤免疫反应[12]。TNF-α通过TNF受体诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤新生血管的形成,从而产生抑瘤效应[13]。IL-1增强巨噬细胞、CD8+ T细胞的肿瘤抗原提呈作用,也激活了肿瘤特异性CTL细胞的增殖[14]。IL-12通过激活自然杀伤细胞(NK)、T细胞的增殖,诱导肿瘤微环境中的巨噬细胞向M1型分化,诱导肿瘤细胞自噬,下调血管内皮生长因子的表达等抑制肿瘤细胞的生长[15]。PDGF促进胶原合成,胶原起到限制肿瘤细胞增殖和转移的作用。
3.3 激活库普弗(Kupffer)细胞 Kupffer细胞是位于肝窦内表面的吞噬细胞,能够清除血液中的外来抗原、抗原-抗体复合物和细胞碎片等物质。感染乙肝病毒可以激活肝内丰富的Kupffer细胞,Kupffer细胞与进入肝内的肿瘤细胞结合,吞噬肿瘤细胞起到直接杀灭的作用[16]。此外,Kupffer细胞还分泌IL-12、IFN-α等细胞因子,这些细胞因子能起到抗肿瘤作用,并且可以激活NK细胞,产生更强大的细胞免疫效应[17]。Kupffer细胞吞噬肿瘤细胞后,向T细胞提呈肿瘤特异性抗原,使免疫细胞能有效识别肿瘤细胞;激活的Kupffer细胞也能分泌TNF-α和IL-1β来募集细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic lymphocyte,CTL)来攻击外来的肿瘤细胞[18]。
3.4 促进CTL的生成 CTL是具有特异性杀伤作用的T细胞,活化后具有强大的免疫效应,能直接杀伤转移瘤细胞。乙肝病毒促进肝内分泌IFN-γ和IL-2,诱导CTL的生成并增强其免疫杀伤的效能[19]。在肿瘤免疫中,TGF-β可以促进肿瘤特异性CTL的增殖,Kupffer细胞亦参与募集CTL细胞。肿瘤特异性CTL是肝内抗肿瘤的主要效应细胞[20],CTL杀伤肿瘤主要是通过释放穿孔素和颗粒酶破坏肿瘤细胞结构,通过Fas/FasL途径促进肿瘤细胞凋亡等,及时杀灭进入肝内的肿瘤细胞,从而降低肿瘤肝转移的风险。
  综上所述,有许多研究支持乙型肝炎可以降低肿瘤患者发生肝转移的风险,但具体的机制现阶段还未明确,仍需要更深入的研讨。相关的理论结果可以帮助临床工作者更早的发现肿瘤肝转移,从而极大地改善患者的预后。

基金项目:
基金项目:国家自然科学基金项目(项目编号:81672267)
作者简介:
参考文献:

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