神经退化是神经元结构或功能的逐渐丧失，包括神经元的死亡。阿尔兹海默病（AD）、帕金森病（PD）及亨廷顿病（HD）都是神经退行性变的结果。帕金森病是以认知和行为障碍为特征的神经退行性疾病，是一种以黑质纹状体通路退变为主要特征的神经系统变性疾病。该疾病无法治愈，可导致神经元细胞的逐渐退化和/或死亡。在神经退行性疾病中，CDK5可能是导致蛋白质错误折叠、毒性和相互作用的一个重要因素，涉及不同的神经退行性疾病的发病机制。本文重点论述CDK5在帕金森病发病中的机制，综述如下。
1 CDK概述
1.1 CDK家族简介 有研究发现，CDK家族共有9种CDK分子，它们的生物学功能很多，从有丝分裂到细胞周期的调节，从增殖分化到衰老继而到凋亡的一系列过程［1］。虽然CDK分别作用于细胞周期的不同时段，但它们有些功能是重叠的，除CDK5之外的CDKs的激活都依赖于细胞周期蛋白。CDK分子为丝氨酸和苏氨酸类激酶，与相应的周期蛋白结合调控细胞周期的进程。在动物细胞中，CDK1控制M期；CDK2控制S期和G2期；CDK2、CDK4和CDK6控制G1期。不同CDK还有其他生物学功能，CDK5在神经细胞的突触形成中起关键作用，CDK7参与转录进程的调节，CDK8通过磷酸化RNA聚合酶Ⅱ羧基端结构域抑制转录的进行。
1.2 CDK5 CDK5是CDK家族中的特殊成员，该激酶不参与细胞周期的调控，主要在有丝分裂后的神经元表现其活性，本身没有激酶活性。有文献报道，CDK5大部分以单体形式存在，只有与其特异激活因子P35、P39结合后才具有激酶活性。CDK5通过磷酸化多种蛋白底物来实现对功能的调控，被认为参与了有丝分裂后神经元细胞周期再进入［2］。有学者发现，DNA损伤药物可诱使神经元进入细胞周期，并以神经元死亡的这一现象被称之为细胞周期再进入，更具体地说当神经元进入S期后，就会导致死亡。因此，为了维持生理状态下神经元的存活，导致神经元细胞周期再进入的机制必须处于抑制状态［3］。
1.3 P35/CDK5以及P39/CDK5 CDK5是一种非典型的细胞依赖性蛋白激酶。其功能主要发生在有丝分裂后的神经元中。尽管CDK5在很多哺乳动物体内都表达在一个基本水平上，但是CDK5的活性主要存在于大脑组织和肌肉组织中，因为只有这些组织含有CDK5的调节因子，CDK5在大脑中的主要的调节因子是P35。有研究发现，P35的缺失会引起小鼠大脑皮层结构板层的严重紊乱，P35、P39双缺失突变老鼠的表现型和CDK5缺失突变老鼠的表现型完全一致，表明P35和P39是CDK5仅有的2个激活剂。P35和P39特异地分布于中枢神经系统（CNS）中，成为CDK5激活调节因子。
2 帕金森病发病机制
2.1 多巴胺、乙酰胆碱等神经递质失衡学说 多巴胺为纹状体内的抑制性递质，乙酰胆碱为兴奋性递质，正常时两者处于动态平衡状态。患帕金森病时，黑质的多巴胺能神经元变性、脱落及黑质-纹状体系统神经通路的神经纤维变性，导致多巴胺显著减少，而乙酰胆碱含量却无明显变化，多巴胺的抑制作用降低，乙酰胆碱的兴奋作用相对增强，两者动态平衡受到破坏，从而出现帕金森病的症状［4］。
2.2 线粒体功能障碍 帕金森病患者普遍存在着线粒体复合物Ⅰ活性下降，活性氧生成增加。线粒体上的质子泵功能下降、膜电压降低和渗透性通道开放，从而触发凋亡过程。线粒体复合物Ⅰ缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性死亡的易感性［5］。
2.3 细胞凋亡学说 神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致帕金森病患者黑质细胞凋亡的原因有：（1）线粒体功能缺陷与氧化应激。（2）细胞色素C：细胞色素C在细胞凋亡的启动中作为凋亡起始因子，起着重要作用。（3）凋亡诱导因子：它是一种57KD的双功能黄素蛋白，具有电子供体/受体功能，可独立作用于核染色质，具有促凋亡作用。（4）金属离子：中脑黑质含色素的神经元具有蓄积金属元素的特性，此部位多种金属元素的蓄积已被证实有促黑质细胞凋亡的作用，如Mn2+、Ca2+、Fe3+、Mg2+等。（5）含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，有报道显示，该酶的激活都发生在细胞凋亡之前，属于凋亡起始因子，被活化的天冬氨酸蛋白水解酶激活后通过级联反应激活下游的天冬氨酸蛋白水解酶效应分子，最后水解一系列底物，造成DNA降解，进入细胞凋亡的最终通路。
3 CDK5与帕金森病
  从神经病理上讲，帕金森病是选择性的多巴胺能神经元衰退，尤其以黑质致密区为主，神经元的缺失和细胞内路易氏小体聚合物的形成是病理学上的两个主要特点。虽然多巴胺能神经元凋亡的精确机制还没有被发现，但是近期研究表明CDK5参与了这个过程。该激酶在帕金森病患者和动物模型中活性异常，尤其是在MPTP神经毒素的调控上。这个机制可能与谷氨酸的兴奋性中毒有关，MPTP的生成使得谷氨酸的活性增加，使得钙和钙蛋白酶的平衡被打破。有研究发现，使用CDK5抑制剂或者阻止P35激活因子，帕金森病在细胞水平和整体的行为水平上动物都表现出很大的提高。
  在帕金森病的发病机理中，α-synuclein蛋白是形成路易氏小体的重要组成部分，且α-synuclein蛋白能够在神经组织中发现，在神经信息传递过程中起着关键作用。Parkin蛋白的具体作用虽然仍然存在很多争议，但在泛素-蛋白酶体系统中作为E3泛素连接酶，编码parkin蛋白的基因突变会导致帕金森病的早期症状。CDK5能够在体内外磷酸化parkin蛋白，从而影响parkin蛋白泛素-连接酶的活性，导致体内自动泛素化的活性降低。此外，有国外报道显示，CDK5和酪氨酸激酶I能够减少parkin蛋白的水解，导致其在体内蓄积；CDK5磷酸化α-synuclein蛋白也能导致其在体内蓄积。在帕金森病患者脑内能够发现CDK5和P35聚集于路易氏小体内，进一步证实CDK5参与着α-synuclein的形成观点。另外，CDK5对多巴胺神经元的氧化能力有着很大的影响，过度表达CDK5激活的MPP＋，能够降低Prx2的过氧化物酶的活性，因此使得细胞内氧化物清除能力降低，将最终会导致神经元的衰亡［6］。
  CDK5不参与神经系统发育中的细胞周期运转及细胞分裂过程，而在有丝分裂后神经元中发挥多种重要生理及病理性功能。CDK5通过酸化多种蛋白质底物来实现对各类功能的调控，并且被认为参与了有丝分裂后神经元细胞周期的再进入［2］，参与了帕金森病的形成。
4 小结
  随着人口老龄化进程，帕金森病得到现代社会越来越多的关注并成为研究的热点，而神经系统的特性决定了常规方法在治疗上的局限性，基因治疗可从疾病的基因水平入手，具有特殊优势［7］。本文综述了CDK5与帕金森病的发病机制，但帕金森病的发病机制目前仍有很多说法，有待于今后进一步探讨。
 

［1］ Lopes JP, Agostinho P. CDK5: multitasking between physiological and pathological conditions［J］. Progress in Neurobiology, 2011, 94（1）：49-63.
［2］ Huang L, Dai T, Lin X, et al.MicroRNA-224 targets RKIP to control cell invasion and expression of metastasis genes in human breast cancer cells［J］. Biochemical & Biophysical Research Communications,2012, 425（2）：127-133.
［3］ Bevilacqua E, Frankenberger CA, Rosner MR. RKIP Suppresses Breast Cancer Metastasis to the Bone by Regulating Stroma-Associated Genes［J］. Int J Breast Cancer, 2012,（12）：124704.
［4］ Calabresi P, Picconi B, Parnetti L, et al. A convergent model for cognitive
dysfunctions in Parkinson's disease: the critical dopamine-acetylcholine
synaptic balance［J］. Lancet Neurology, 2006, 5（11）：974-983.
［5］ Schapira AH. Mitochondria in the aetiology and pathogenesis of Parkinson's
disease［J］. Lancet Neurology, 2008, 7（1）：97-109.
［6］ Qu D, Rashidian J, Mount MP, et al. Role of CDK5-mediated
phosphorylation of prx2 in MPTP toxicity and parkinson's disease［J］.
Neuron, 2007, 55（1）：37-52.
［7］ Coune PG, Schneider BL, Aebischer P. Parkinson's disease:gene therapies
［J］. Cold Spring Harb Perspect Med, 2012, 2（4）：a009431.