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胃癌病因学研究进展*
作者:宋子涵1 徐欣宁1 李昆临2 张伟3# 
单位:1.济宁医学院基础医学院 山东 济宁 272067 2.济宁医学院临床医学院 3.济宁医学院附属医院 
关键词:R 735.2 
分类号:R 735.2
出版年,卷(期):页码:2020,37(5):509-511
摘要:
胃癌(Gastric cancer,GC)为常见的上消化道恶性肿瘤之一,其发病因素多且复杂,是一个由遗传、环境及其他多种因素相互作用引起的复杂过程。由于饮食方式改变、生活压力增大、细菌感染,胃癌发病呈现年轻化倾向,严重影响人们的生活质量和生命健康。本文探讨胃癌病因,对早期干预、有效降低胃癌发病率,具有重大意义。
1 GC流行病学 
  目前,全球GC发病率和死亡率有所下降。有研究显示,从出生到74岁,患GC的累计风险男性约为1.87%,女性约为0.79%[1]。因此,男性比女性更易患病,且在发达国家中表现更明显。GC发病存在地域分布差异,如日本、匈牙利和哥斯达黎加发病率较高,非洲部分地区以及印度、印度尼西亚等国家发病率较低。我国GC发病率和死亡率均超出世界平均水平的2倍,且城乡差异明显,农村发病率是城市的1.6倍;我国胃癌患者预后5年生存率为40%左右;因此探讨GC的发病因素,早期干预可防治GC的发生。
2 发病因素
2.1 遗传因素  
2.1.1 基因调控异常研究 GC的患者有明显的家族聚集性,此倾向仅次于结直肠癌和乳腺癌。GC患者一级亲属的发生风险较普通人增加1.5~3.5倍,且其遗传易感性有强弱之分,但由于GC患者家族中,生活环境及饮食习惯的相似,遗传因素是否独立于其他发病因素仍需进一步研究。近年来应用分子生物学对基因水平的研究备受关注。基因调控异常研究已有关于小核仁RNA宿主基因7(Small nucleolar RNA host gene,SNHG7)、血同型半胱氨酸、白细胞介素10(Interleukin,IL-10)基因、叶酸代谢相关酶编码基因、微小RNA编码基因、细胞因子基因以及乙醛脱氢酶2(Acetaldehyde dehydrogenase,ALDH2)基因多态性的研究,在分子水平上进一步探讨遗传因素对GC发生的影响。SNHG7是大多数人类癌症中新近发现的致癌长非编码RNA。有研究表明,SNHG7在GC组织和细胞系中的表达水平高于正常的癌旁组织和胃黏膜上皮细胞,其在GC细胞中过度表达,下调P15和P16的表达,增强细胞增殖,抑制细胞凋亡;此外,SNHG7的高表达与GC患者TNM分期、侵袭深度、淋巴结转移和远处转移呈正相关[2];Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物。基因预测的血同型半胱氨酸水平与GC风险呈正相关。
2.1.2 基因多态性(SNP)研究 基因多态性是个体遗传易感性多样性的基础,其中单核苷酸多态性是最常见的遗传变异形式。SNP在癌症中发挥重要作用,研究和鉴定与GC及其癌前疾病易感性相关的SNPs对于探索疾病病因和确定有前途的治疗靶点至关重要。许多研究涉及SNP在GC发生中的作用,在编码IL-10的基因中,rs1800896能增加患消化癌的风险,rs1800871能降低患GC风险[3];在编码叶酸代谢相关酶的基因中,rs1532268和rs1801133能增加患GC风险,rs1805087作为保护因素,能降低患GC风险[4];编码微小RNA的基因rs895819可削弱幽门螺杆菌致癌作用[5];在编码细胞因子的基因中,Ik BαC642T能降低患GC风险,IL4C-590T能4倍增加患GC风险[6];编码ALDH2的基因rs671能增加患GC风险,并与饮酒发生相互作用[7]。可见GC的发生涉及多种基因水平的异常,是一个渐进性的、多步骤的基因改变过程。因此,开展GC的防治,筛查易患基因,有针对性地进行靶向治疗应为GC治疗的一个方向。
2.2 感染因素
2.2.1 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp) Hp是一种螺旋状和鞭毛状的革兰氏阴性杆菌,常定植于非酸性分泌的胃黏膜,如胃窦和贲门。Hp感染与GC的关系非常密切,全世界约有40%~50%的人群感染Hp,在GC高发的国家Hp感染率高。Hp被划分为一类致癌物质,是导致胃腺癌级联反应的一种致病因子,这可能与Hp引起的一系列病变有关。Hp引起慢性炎症,能损伤胃黏膜细胞,引发多阶段的癌变过程,即慢性胃炎可演变为萎缩性胃炎、肠化生、发育不良和胃腺癌。在这一癌变过程中,Hp的毒力因子发挥重要作用,可针对不同的细胞蛋白调节不同的炎症反应并作用于胃黏膜,进而导致胃的一系列病变。
2.2.2 EB病毒 EB病毒是1964年人类发现的肿瘤病毒。EB病毒与多种B细胞和上皮细胞瘤有关,包括Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌。EB病毒相关性GC是GC的一种重要类型,全世界约10%的GC病例中检测到EB病毒,EB病毒阳性GC检出率在亚洲为6.1%,欧洲为9.1%[8]。EB病毒相关性GC常表现为年龄偏大、男性优势,其原因与机制尚不明确。此外,GC细胞EB病毒感染可能通过抑制其mRNA和蛋白表达而导致FOXO的下调,FOXO转录因子的表达缺失干扰了其靶基因的转录,导致的下游级联反应可能促进肿瘤的发生。此外,在EB病毒相关性GC靶细胞信号通路中发现的启动子甲基化和基因组突变导致细胞增殖。因此,对EB病毒的研究可能有助于组织GC高危人群的筛查、预防和监测,为此类癌症的治疗提供辅助手段。
2.3 环境因素
2.3.1 自然环境因素 GC在世界上有着明显的地理分布差异,这与自然环境在GC的发生发展中的重要影响因素相关。目前已知有受重金属或有机物质这两种污染的土壤是与致癌密切相关的。有研究表明,水中所含的重金属如铬、铅、砷、镉,硝酸盐或亚硝酸盐的含量与GC的发展存在影响,空气污染中的PM 2.5能够直接被人体吸入而增加GC发生的可能,在单纯上调PM 2.5与调整PM 2.5组分中硫含量相比,后者的改变明显和GC的发生有更显著的关系。有研究发现,存在CT扫描与GC之间的正相关,由于辐射对于GC发生的关系未明确,仍需要大量研究证明。
2.3.2 社会环境因素 有研究表明,不同社会经济地位的个体在GC中1年与5年生存期的差距巨大。一项韩国的大型研究发现,存在较多的家族史,受教育程度较低,就业水平较低,家庭总收入较低的胃癌患者,有较高的烟草使用现象,较少的规律运动及较高的Hp感染率[8]。社会环境是GC的重要预测因子,进一步明确其在GC发生中的作用机制,将对各地的环境干预提供有力的理论指导方向。
2.4 行为因素 目前吸烟状况是独立于HP感染之外,导致胃肠化生的危险因素。与不吸烟者相比,吸烟者的GC风险显著增加。有学者研究发现,在不吸烟者(20年内无吸烟)中,大量饮酒者的GC风险增加了近2倍。饮食方面对于GC的发生亟需重视,尤其在患GC风险较高的亚洲地区,高淀粉饮食、高盐饮食或当地饮食方式带来的营养不均衡,如缺乏维生素等,对GC癌前病变发展可能存在一定的联系。有学者研究发现,偏好高盐饮食、爱好饮用浓茶、热茶的人GC的发病风险远高于非此类饮食的人;对GC高风险和低风险地区调查后,发现大蒜、胡椒、香蕉、猕猴桃在硝酸盐摄入量方面占比最低,均小于1%,合理膳食对人体无害;蔬菜水果中尤其是葱类和柑橘类,其所含的纤维、维生素、β-胡萝卜素、抗坏血酸等微量营养素具有很高的抗氧化性,其中维生素C能够避免细胞DNA的氧化,从而阻断癌变,是GC预防中的保护因素[8,9]。另有学者发现,肉类中与被证实具有致癌作用的红肉相比,新鲜的鱼肉因其多不饱和脂肪酸的高含量与蔬菜水果在GC发生中作用相同。此外,肥胖型肌肉减少症能够使人体代谢紊乱加强,死亡率升高,是GC发生的危险因子。合理的饮食及健康规律的作息是人体正常运转的基础,对不同地域进行特定的GC知识的普及,对防治GC的发生有重要意义。
2.5 癌前病变与慢性疾病  
2.5.1 癌前病变 GC发生经历一系列癌变过程,慢性胃炎-胃黏膜萎缩-肠腺化生-不典型增生-GC这一模式已被部分学者认同。GC分为弥漫型和肠型腺癌,HP感染是萎缩性胃炎和肠化生最重要的危险因素。在肠型GC中,HP感染引起黏膜逐步改变被认为是其致癌级联反应中的主要步骤,并提示萎缩性胃炎及肠化生是该级联反应中典型的慢性黏膜变化,弥漫型GC中通常不会表现为一系列癌前病变,但在临床诊断后的内镜检查中萎缩性胃炎、肠化生的发现较为常见。在对萎缩性胃炎患者的长期随访中发现,每人每年GC发病率为0.53%,其中胃窦萎缩、胃下体萎缩、肠化生、Hp感染是GC发展的危险因素,对于出现上述症状的患者需要更加密切的观察来提高GC的早期筛查率。
2.5.2 慢性疾病 慢性疾病如代谢异常型肥胖、糖尿病等也会影响GC的发生发展。肿瘤细胞的进展通过增加胰岛素样生长因子1(Insulin-like growth factor 1,IGF-1)来增强mTOR信号通路以加强刺激,炎症刺激GC细胞的增殖和抑制GC细胞的凋亡进而导致GC的发展,而据报道代谢健康型肥胖炎症和IGF-1水平均低于代谢异常型肥胖。此外,糖尿病是GC独立的危险因素,患者胰岛素样因子的增加被认为在GC发生、进展和转移中起到重要作用。因此,给予更加密切的临床观察,进一步明确各类疾病在GC发生中的作用,对提高GC早期筛查具有重要意义。
2.6 外泌体 外泌体是从正常细胞和肿瘤细胞中释放出来的直径大小为50~100 nm的小胞外囊泡,是一种新的细胞与细胞之间的通讯方式。外泌体包括蛋白质,DNA,mRNAs和非编码RNA,参与促进肿瘤发生、生长和转移,在GC的发生发展中起重要作用。GC细胞外泌体通过激活PI3K/Akt和MAPK/ERK通路促进GC细胞增殖,其诱导Akt和ERK1/2磷酸化促进GC表观遗传重组。进一步研究表明外泌体依赖性的CD97参与激活MAPK信号通路,促进GC细胞增殖[10]。此外,外泌体介导GC细胞可向局部或远处组织转移,还能介导GC中的耐药性,间充质细胞外泌体可诱导GC细胞对5-氟尿嘧啶抗性。GC细胞产生的外泌体含有原始细胞的表面分子或抗原,并能有效地保护GC细胞免受抗体的侵害攻击。因此,对外泌体的含量及其细胞间相互作用的方式进行分析,对于揭示外泌体在GC中的机制具有重大意义,以此创造GC诊断和治疗的新工具。
3 结论
  GC是多方面因素综合作用的结果,其发病机制涉及外界环境因素和内在遗传因素。此外,GC的发生与细菌病毒感染、人类行为、慢性疾病以及外泌体作用密切相关。有关分子生物学的研究不断深入开展,能够有效推动GC的早期诊断、早期治疗,为提高GC的早期筛查率及患者诊疗效果提供方向。通过对GC病因与发病机制的研究,在生活上为人们提供以健康饮食如减少高盐、高脂肪食物的摄入,节制烟酒,定期体检筛查等手段的防控方式,达到提前预防的目的。 
  综上所述,GC的发生与遗传因素、感染因素、环境因素、行为因素、萎缩性胃炎等癌前病变以及糖尿病等慢性疾病密切相关,GC的发生发展与外泌体的作用有关。目前我国GC治疗技术不断完善,明确GC发病因素,对预防及治疗GC具有重要临床意义。
 

 

 
基金项目:
?基金项目:济宁市科技发展计划项目[济科字(2015)57号-74]
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参考文献:

 参考文献

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