中国冶金工业医学杂志

免疫抑制剂在尿路上皮癌中的应用及新进展

单位：1.鞍山市肿瘤医院泌尿外科辽宁鞍山 114036 2.大连医科大学附属第二医院泌尿外科

关键词：R 737.15

分类号：

出版年,卷(期):页码：2021,38(1):15-17

摘要：

尿路上皮癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤。对于非肌层浸润性尿路上皮癌，手术治疗及术后卡介苗灌注或化疗药物灌注综合治疗使患者的生存期得到很大的提高。但对于晚期肌层浸润性或转移性患者，单纯手术治疗并不能提高患者的总生存期（OS），5年生存率约为5%。有资料显示，近几年以铂类为基础的术前新辅助或是术后辅助治疗均有较好的疗效，成为晚期患者的首选，但总体反应率约为50%，平均生存期约为14个月，5年生存率约为10%～20%。2014年之前，除了化疗治疗，别无其他药物可选择，然而对于化疗不耐受或一线治疗失败的患者，平均生存期约为5～10个月。随着PD-1/PD-L1的发现及相关基础试验的研究，人们发现免疫逃逸是肿瘤进展的关键原因，程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体-1（PD-L1）在参与肿瘤细胞的免疫逃逸中充当重要角色。2014年以后，多家医药公司推出多种药物。PD-1抑制剂药物有默沙东的帕博利珠单抗（Pembrolizumab）；百时美施贵宝的纳武单抗（Nivolumab），PD-L1抑制剂药物如罗氏的阿特珠单抗（Atezolizumab）；阿斯利康的度伐单抗（Durvalumab）和辉瑞的阿维鲁单抗（Avelumab）。针对CTLA-4的易普利姆玛单抗（Ipilimumab）、替西利姆单抗（Tremelimu-mab），国内恒瑞公司的卡瑞利珠单抗，信达公司的信迪利单抗，君实生物特瑞普利单抗，百济神州替雷丽珠单抗，现处于临床试验阶段，目前取得喜人成绩，即将陆续上市。基于Atezolizumab在尿路上皮癌上的喜人研究成果，2016年5月美国食品药物管理局（FDA）第一个批准Atezolizumab用于膀胱癌的治疗中。2017年2月2日批准Nivolumab用于尿路上皮癌化疗的二线治疗药物。2018年6月15日Nivolumab成为我国批准的首个PD-1抑制剂。

1 PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制

免疫系统在监视、清除突变细胞中发挥着重要作用，肿瘤细胞在肿瘤微环境的保护下不被机体免疫系统发现、识别并杀伤，原因可能是肿瘤细胞释放抗原入血，抗原提呈细胞将肿瘤细胞表面抗原暴露给T细胞，T细胞活化后转运并浸润至肿瘤周围，识别并杀死肿瘤细胞。PD-1/PD-L1能负向调节免疫功能，防止免疫的自身杀伤［1］，而肿瘤细胞能聪明的逃过T细胞的杀伤作用。PD-1主要表达于激活的CD4＋T细胞、CD8＋T细胞、自然杀伤T细胞、B细胞和活化的单核细胞，其配体PD-L1广泛表达于T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞等多个组织上，当两者结合后，抑制了免疫调节监控作用，抑制了T细胞监控作用，使T细胞失活，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤，介导了肿瘤免疫逃逸。Chen DS等［2］认为从肿瘤细胞释放抗原开始至免疫系统杀死肿瘤细胞结束是一个循环过程，将其定义为癌症-免疫周期，并分为7个步骤：肿瘤细胞表达和释放肿瘤抗原；处理和呈递肿瘤抗原；启动和激活T细胞；T细胞迁移至肿瘤部位；T细胞渗透至肿瘤部位；T细胞识别肿瘤细胞；T细胞杀死肿瘤细胞。这些在癌症-免疫周期中发挥作用的众多因素也为免疫治疗提供了广泛的潜在治疗靶点，PD-1/PD-L1的免疫抑制剂的作用脱颖而出，它能重新激活效应T细胞的识别、杀伤的监视作用，强化免疫反应，增强抗肿瘤作用［3］。

2 PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫临床上的应用

2.1 Atezolizumab的应用 Atezolizumab是一种全人源化IgG1型抗PD-L1单抗，它抑制PD-L1与PD-1和B7·1结合，使T细胞恢复对肿瘤细胞的监视和杀伤作用。IMvigor 210试验［4］是一项单臂Ⅱ期、多中心、非随机、双队列试验。在尿路上皮癌试验分为队列1组和队列2组。队列1组纳入了未行化疗的119例患者；队列2组纳入了未行手术且化疗进展后的310例患者；试验均给予患者每3周应用Atezolizumab 1200 mg静脉滴注1次，直至出现进展或无法忍受为止。队列1组患者总缓解率（ORR）为24%，完全缓解率（CR）为7%，部分缓解率（PR）为75%，应答反应持续时间为2.1～16.0个月，12个月内总生存率（OSR）为57%。队列2组患者ORR为16%，CR为7%，PR为75%，应答反应持续时间为4.5～17.5个月，12个月内OSR为37%。队列2组中通过Ventana PD-L1（SP142）分析，分为PD-L1表达≥5%亚组、占32%，中位生存期为14.6个月；PD-L1表达＜5%亚组、占68%，中位生存期为12.7个月。Atezolizumab疗效在PD-L1高表达≥5%更显著，患者ORR为14.8%，CR为5.5%，PR为9.4%，应答反应持续时间为2.1～3.8个月，12个月内OSR为48%。参考试验数据结果，美国FDA批准Atezolizumab在尿路上皮癌中用于不适合铂类为基础的一线化疗治疗及化疗失败后进展的二线治疗。

2.2 Nivolumab的应用 Nivolumab是百时美施贵宝公司研发的一种全人源化IgG4型抗PD-1单抗，阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T细胞免疫监测和杀伤作用，达到抗肿瘤效果。CheckMate 275（NCT02387996）实验［5］是一项单臂、多中心、Ⅱ期的临床研究。评估了265例应用Nivolumab在铂类化疗期间或之后进展的转移性或手术不可切除的尿路上皮癌患者中的疗效和安全性，所有患者每2周接受1次Nivolumab（3 mg/kg）静脉输液治疗，应用到病情不能控制或无法耐受。所有患者的ORR为19.6%，6例患者肿瘤完全缓解，中位持续时间是10.3个月，中位随访时间7.0个月，中位无疾病进展时间2个月，中位总生存期8.7个月。根据肿瘤细胞PD-L1检测情况，以1%为临界值，分析显示，122例PD-L1≥1%的患者ORR为23.8%，而143例PD-L1＜1%的患者ORR为16.1%；PD-L1≥1%患者中位OS为11.3个月明显长于PD-L1＜1%患者5.95个月。PD-L1表达水平以5%为临界值，显示，81例PD-L1≥5%的患者ORR为28.4%，184例PD-L1＜5%的患者ORR为15.8%；在1%≤PD-L1≤5%中，ORR为23.8%。基于此项研究结果，2017年2月2日，Nivolumab成为美国FDA审批通过的第2个用于尿路上皮癌化疗的二线治疗药物。2018年6月15日Nivolumab在我国审批通过，作为非小细胞肺癌治疗的免疫抑制剂，在治疗尿路上皮癌中处于临床探索阶段。

2.3 特瑞普利单抗国内原研君实PD-1单抗（特瑞普利单抗）在148例Ⅱ期单臂、多中心POLARIS-03研究显示，特瑞普利单抗在尿路上皮癌的二线治疗中客观缓解率为25.7%，148例中2例CR为1.4%，36例PR为24.3%，30例SD为20.3%，疾病控制率为45.9%，中位总缓解时间为15.7个月；定义PD-L1肿瘤细胞≥1%为阳性，其中46例PD-L1阳性患者中19例的ORR为41.3%，95例PD-L1阴性患者中16例ORR为16.8%；70例上尿路上皮癌患者中18例患者ORR为25.7%；76例膀胱、尿道癌患者中19例患者ORR为25%，中位无进展生存期为2.5个月；基于现有数据，估算中位OS为20.8个月。特瑞普利单抗于2020年5月7日向国家药品监督管理局（NMPA）用于提交申请尿路上皮癌中，有望获得审批。

2.4 替雷利珠单抗国内百济神州研发的PD-1单抗（替雷利珠单抗）在一项多中心、开放性的Ⅰ期临床研究（NCT02407990）试验中，结果ORR为29.4%，CR为5.9%，疾病控制率为47.1%；替雷利珠单抗在104例Ⅱ期临床研究（CTR20170071）治疗膀胱癌试验中，ORR为23.1%，其中8例患者CR为7.1%，16例患者PR为14.1%；PD-L1呈阳性的中位随访8个月，安全性良好。基于上述数据，2020年4月9日，替雷利珠单抗（百泽安）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）审批，应用于尿路上皮癌中。

3 不良反应及处理

PD-1/PD-L1抑制剂的常见不良反应是CD4＋和CD8＋T细胞浸润介导的炎症反应。疲乏、腹泻、皮疹是最常见的不良反应，大多为轻到中度，一般治疗多能缓解。若不缓解给予激素治疗或加用免疫抑制剂英夫利昔单抗（5 mg/kg，2周）可缓解。若不良反应严重予甲泼尼龙1～2 mg/（kg·d）治疗可得到缓解［6］。免疫相关性肝炎、肺炎、肾炎、心肌炎、甲减、甲亢及下垂体炎在临床中常有发生，一般通过补充激素治疗多能缓解，若持续不缓解可加用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯治疗。

4 PD-L1作为生物标志物的局限性

PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌中总的ORR均在20%左右。一项纳入160例mUC接受化疗的研究［7］，以PD-L1≥5%为阳性（cut-off值），发现PD-L1阳性患者OS为23个月，显著高于PD-L1阴性患者。还有相反结果，PD-L1的表达程度与肿瘤的恶性程度呈正相关［8］。在IMvigor 210研究中，采用Ventana（SP142）测定PD-L1的表达，不同的染色阳性（cut-off值），IC0（＜1%），IC1（≥1%～＜5%）和IC2/3（≥5%），PD-L1阳性患者（IC2/3）的ORR高于两组阴性患者（IC0、IC1）。同样采用（SP142）试验测定PD-L1的表达，CheckMate-275研究以5%为染色阳性（cut-off值），未能发现PD-L1阳性表达和Nivolumab疗效的相关性。

5 小结

免疫治疗在多个学科晚期肿瘤中表现的疗效持久、不良反应小、耐受性良好等优势受到大家的认可。美国FDA批准Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab 5种药物于治疗尿路上皮癌的适应证。国内多家PD-1/PD-L1免疫抑制剂在尿路上皮癌的不同临床分期及与标准化疗方案联合或其他免疫治疗联合应用的临床试验正在进行，相信更多的试验结果相继得出，PD-L1在肿瘤中的表达与肿瘤治疗效果的相关性也会得到验证。PD-1/PD-L1免疫治疗的选择思路将更加清晰、明朗，为肿瘤的治疗提供一种新的选择。

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参考文献：

参考文献

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［4］ Rosenberg JE，Hoffman-Censits J，Powles T，et a1. AtezolizIlmab in

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multicentre，single-arm，phase 2 trial［J］. Lancet Oncol，2017，18（3）：

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［7］李强，王有贵，丁祥黎，等. PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌免疫治疗中的研究进展［J］. 临床泌尿外科杂志，2019，34（3）：242-245.

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（PD-L1）significantly associates with tumor grade and postoperative

prognosisin human urothelical cancers［J］. Cancer Immunol Immunother，

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