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血管危险因素在阿尔茨海默病中的作用及其机制研究
作者:张竞予 
单位:中国医科大学第八临床学院鞍钢集团公司总医院 辽宁 鞍山 114002 
关键词: 
分类号:R 745.7
出版年,卷(期):页码:2021,38(3):263-264
摘要:

 阿尔茨海默病(Alzheimer??s disease,AD)是一种老年人常见的中枢神经系统退行性疾病,是威胁老年人生活和健康的主要疾病之一。有研究显示,AD有60多个环境危险因素,并将其分为空气质量、重金属、其他金属、微量元素、职业暴露和杂项6类[1]。关于AD发病机制主要有淀粉样肽假说、免疫炎症假说、氧化应激假说、胆碱能假说、铝中毒、钙超载、病毒、雌激素水平降低等多种假说。近年来,随着研究的深入,对AD产生影响的血管因素引起越来越多的学者的关注。本文就血管危险因素与AD之间的相关性及其机理进行如下综述。

1 高血压
1.1 高血压和认知功能下降 有研究表明,高血压除了通过影响脑血管的结构和功能引起认知功能下降,还通过脑肾素血管紧张素系统(RAS)的改变直接影响中枢神经系统的功能[2]。中枢神经系统自身的RAS调节大脑生理功能,大多数RAS成分可以在中枢神经系统中检测到,不仅在血管中,而且存在于神经细胞和胶质细胞中。高血压与认知障碍的相关性受患者年龄和病程影响较大。有流行病学研究表明,中年高血压可显著增加老年认知能力下降的风险[3]。40~50岁的长期高血压患者会增加20年后出现认知障碍的风险。高血压持续时间与认知功能障碍的发生有很大的相关性;高血压的发病年龄和病程与晚年认知能力下降密切相关。因此,从预防痴呆的角度出发,中年高血压的治疗干预尤为重要。
1.2 高血压和阿尔茨海默病 高血压是目前被公认的心脑血管病的危险因素,同时也有促进AD发生发展的作用。随着年龄的增长,钙离子的促吞噬作用减退,同时大脑调节细胞内钙平衡的能力下降。临床研究证实,老年高血压患者长期服用降压药物特别是钙离子拮抗剂可大大降低AD的发生率。AD的主要病理特征为淀粉样蛋白沉积和神经纤维原缠结。据报道,高血压患者死后脑组织中可见老年斑、神经纤维缠结(NFTs)增高,提示高血压与AD的发病机制有直接关系。Zhang L等[4]近期的一项研究表明,高血压诱导的内皮功能障碍与脑Aβ沉积和认知功能障碍相关。另有研究表明,RAS的失调和AD的发病机制之间存在生物学联系。Gao Q等[5]利用AD的体外模型进行研究,结果显示肾素血管紧张素Ⅱ可能加重脑电诱导的神经毒性。仍有其他研究支持RAS可能是认知功能障碍和AD的潜在靶点的观点。
1.3 控制高血压、预防AD 高血压可能通过多种机制参与AD的发生发展。考虑到疾病之间的机制存在相关性,那么是否有可能通过降压治疗来预防AD。许多大规模临床试验已经报道了降高血压药物,如ACEI、ARB、钙通道拮抗剂和利尿剂,对AD具有保护作用[6]。然而,另有实验报道,这些药物对AD没有预防作用。有学者指出,以上不一致可能与联合用药及药物作用机制不同相关。一项对老年人的队列研究表明,在降低AD发病率方面ARB可能比ACEI更有效。ARB已被证实在动物和细胞培养模型中存在神经保护作用,但降压药的类型是否会导致脑保护作用的不同还有待进一步的研究。已有研究表明,服用降压药的患者从轻度认知障碍(MCI)发展为AD的概率明显低于不服用降压药的患者,强化降压治疗成功地减少了19%的MCI发病率,这意味着高血压强化治疗可能是一种对抗认知能力下降的有效疗法。此外,有研究人员发现,加强血压管理对预防脑白质病变有良好的效果,而这些白质病变与认知能力下降有关。
2 糖尿病
2.1 糖尿病和AD 随着人们生活水平的提高,糖尿病的发病率逐年上升。糖尿病是引发心脑血管疾病的重要危险因素,也是AD的独立危险因素[7]。有研究显示,2型糖尿病患者发生AD的风险性增加。胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病基础,而研究发现AD患者中既存在葡萄糖代谢失调又存在周围胰岛素抵抗,因此,可推断糖尿病和AD之间存在相关性。胰岛素可以通过多种机制参与调节神经功能,在中枢神经系统神经元中可以检测到胰岛素受体,其在海马体的突触中高度集中。有报道显示,在AD患者的大脑中存在胰岛素信号通路中相关分子的下调。胰岛素可以通过调节一种参与产生和降解的抗氧化蛋白的酶来调节脑内抗氧化蛋白的水平,还可以通过激活参与Tau蛋白磷酸化的蛋白激酶来影响Tau蛋白的病理变化,从而导致Tau蛋白的过度磷酸化。一个患有糖尿病的AD小鼠模型显示,早期的认知缺陷与大脑胰岛素信号的失调有关,而且,小鼠表现出糖尿病的表型加速,表明糖尿病与AD之间存在交互作用。目前,已经有临床研究报道了降糖药物对AD有积极的作用。
2.2 降糖药对AD的影响 目前,常规降糖药物主要有胰岛素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二甲双胍及其类似物、二肽基肽酶4抑制剂等。有研究显示,独立应用二甲双胍可明显降低AD的风险[8],其机制有待进一步研究。而胰岛素则可能通过影响Aβ蛋白沉积以及Tau蛋白过度磷酸化而从发病机制上与AD相关。其他降糖药物与AD之间的关系仍需深入探究,其应用可能对AD起到改善作用。
3 脑淀粉样变(CAA)和AD  
  在健康老年人的大脑中可以检测到脑血管淀粉样变,而在AD患者中检出率更高。有学者通过尸检报道了AD患者中脑血管淀粉样变的严重程度与脑血管粥样硬化的相关性,这一发现表明AD和动脉粥样硬化之间存在相互作用,两者都可能受到血管危险因素的影响。CAA和AD的病理经常同时发生在同一个大脑中。尽管AD的神经退行性脑损伤和CAA的血管性脑损伤有很大区别,但证据表明在发病机制上存在重叠。例如,脑血管功能障碍是散发性和遗传性CAA中最早可检测到的异常之一,也被认为是AD发病的早期环节。相反地,Tau蛋白沉积通常不是CAA病理的显著特征,但在散发性和遗传性CAA中其已被观察到在囊状血管周围。此外,脑萎缩和皮质变薄不仅是AD的神经影像学标志,也是脑血管疾病的特征,包括CAA。
4 动脉粥样硬化和AD  
  ApoE4基因是迟发性AD的重要遗传危险因素,其也会增加冠心病(CHD)的风险。有证据表明,CHD会增加AD的发病率。研究人员发现,胆固醇代谢紊乱是AD和CHD的常见病因和危险因素。流行病学研究表明,携带ApoE4等位基因的人群的胆固醇血浆浓度较高;高胆固醇血症加速了冠状动脉粥样硬化的进展,破坏中枢神经系统血脑屏障,促进Aβ蛋白的产生和脑内Tau蛋白的沉积。因此,ApoE4很可能是AD和CHD之间的桥梁,其可能是一个有潜力的治疗靶点。
  动脉粥样硬化与AD之间共享着诸多危险因素,其中β-淀粉样蛋白的沉积是联系二者的关键环节。有学者研究发现,存在颈总动脉和外周大血管动脉粥样硬化的受试者和没有动脉粥样硬化的受试者相比,前者患有AD的概率增加了3倍,并且硬化程度越重,发病率越高。其机制可能是动脉硬化患者脑血管持续缺血,通过氧化应激作用及细胞炎性因子上调促进Aβ的生成。Sadleir KR等[9]选取患有动脉粥样硬化的AD及非AD老年患者,对他们大脑中高水平动脉硬化和低水平动脉硬化与β分泌酶蛋白水平的关系进行研究,结果发现在患有动脉粥样硬化的老年患者中β分泌酶蛋白水平没有改变,而Aβ的含量增高。以上研究表明,动脉粥样硬化可能导致Aβ沉积的增多,从而成为AD的重要致病因素。因此,加强血管危险因素的优化管理,将会是降低心血管事件和AD的有效方法。
5 小结
  随着社会老龄化的不断进展,AD已成为世界性难题,而对AD的发病机制尚有许多不明之处,迄今为止,临床中仍无根本有效的治疗AD的方法。目前,其公认的危险因素主要包括年龄、性别、家族史及遗传因素等,此类均为不可抗因素,而血管危险因素作为一种可干预因素备受重视。由此看来,更好地了解AD的危险因素及其之间的相关性及机制,可为AD的预防和治疗提供切实的理论依据,为AD患者带来希望。
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参考文献:

 参考文献

[1] Tian M,Lin X,Wu L,et al. Angiotensin Ⅱ triggers autophagy and apoptosis in PC12 cell line: an in vitro Alzheimer??s disease model[J]. Brain Res,2019,17(18):46-52.
[2] Walker KA,Power MC,Gottesman RF. Defining the relationship between
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[3] Ninomiya T,Ohara T,Hirakawa Y,et al. Midlife and late-life blood
pressure and dementia in Japanese elderly:the Hisayama study[J]. 
Hypertension,2011,58(2):2-8.
[4] Zhang L,Zheng H,Luo J,et al. Inhibition of endothelial nitric oxide
synthase reverses the effect of exercise on improving cognitive function
in hypertensive rats[J]. Hypertens Res,2018,41(4):14-25.
[5] Gao Q,Jiang T,Zhao HR,et al. Activation of autophagy contributes to the angiotensin II-triggered apoptosis in a dopaminergic neuronal cell line[J]. Mol Neurobiol,2016,53(29):1-9.
[6] Preische O,Schultz SA,Apel A,et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer??s disease[J]. Nat Med,2019,25(2):77-83.
[7] Williamson JD,Pajewski NM,Auchus AP,et al. Effect of intensive vs standard blood pressure control on probable dementia: a randomized clinical trial[J]. JAMA,2019,32(15):53-61.
[8] 袁帅,杨禹,卢思琪,等. 2型糖尿病与阿尔茨海默病的关系[J]. 中国慢性病预防与控制,2015,12(10):21-22.
[9] Sadleir KR,Bennett DA,Schneider JA,et al. Elevated Aβ42 in aged,
non-demented individuals with cerebral atheroslerosis[J]. Curr Alzheimer
Res,2013,10(8):785-789.
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