1 DCM的定义

  DCM是排除冠心病、高血压和目前已知心脏疾病，以心脏舒张功能异常为特征，后期收缩功能逐渐下降，最终引起全心舒张、收缩功能障碍，导致心力衰竭发生的疾病。

2 DCM的发病机制

2.1 炎症反应 有人在糖尿病模型小鼠中发现，中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等炎症细胞参与DCM的发生。而肿瘤坏死因子α、白介素-37、IL-6、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体、单核细胞、诱导型一氧化氮合成酶等多种炎症介质升高，长期慢性炎症使心肌肥厚、凋亡以及心肌纤维化，导致心力衰竭的发生。其中NLRP3可识别相关损失信号，募集并诱导pro-caspase-1，剪切为活化的caspase-1，诱导细胞程序性死亡。有研究发现，使NLRP3沉默或使NLRP3-miRNA干预后，炎症因子表达明显减少，改善了细胞凋亡及心肌纤维化。也有研究发现，糖尿病患者胰岛素抵抗使溶酶体酶释放减少，巨噬细胞的胞葬作用显著下降。巨噬细胞功能低下，使心肌细胞、内皮细胞抗原持续暴露，使其再次损伤。

2.2 线粒体功能障碍 胰岛素抵抗（IR）促进心肌细胞脂肪酸在线粒体β氧化，导致线粒体耗氧量增多及功能障碍，并生成代谢中间产物神经酰胺，干扰细胞正常信号，引起细胞损伤、凋亡［1］。高糖环境下，线粒体功能障碍，氧化应激明显增强，抗氧化物质如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶基因表达下调，使细胞活性氧类生产和氧化应激失衡，造成大量活性氧堆积，损害细胞结构，破坏细胞成分［2］。有研究表明，与健康体检者相比，DCM患者体内抗氧化物质，如还原型谷胱甘肽降低，而氧化型谷胱甘肽明显升高，表明氧化应激增强，抗氧化作用减弱。也有研究表明，白藜芦醇（RES）是天然多酚类化合物，能够减轻DCM的氧化应激、炎症反应、纤维化，改善心脏重塑，提高心脏功能。RES能够激活腺嘌呤核糖核苷酸依赖的蛋白激酶，抑制雷帕霉素靶蛋白及核因子κB信号通路，有抑制炎症及凋亡作用，能激活sirt1、2、3、5，改善糖代谢，降低心肌氧化应激，减缓DCM的进程。

2.3 钙调节失衡 Ca2＋是心脏重要离子，参与心肌细胞凋亡等过程，也参与致死性心律失常的发生。有研究证实，糖尿病小鼠模型中或高糖环境培养下的心肌细胞，细胞内钙离子浓度均明显增高。也有人发现CCDC47是一种钙调节蛋白，使细胞内钙离子浓度增高，介导心肌肥厚；糖尿病大鼠心肌与对照组相比，RAGE、L型钙通道蛋白表达升高，随着激活内质网钙库，导致心肌细胞内钙超载，使心肌细胞肥厚；糖尿病患者线粒体钙单向转运蛋白（MCU）过度表达，激活细胞的抗氧化系统，延缓心肌纤维化和心肌肥大，减缓糖尿病心肌病的发生。

2.4 自噬相关通路的激活 有资料显示，高糖环境下，Bmal1低表达基因，上调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，抑制细胞自噬，引起细胞损伤。有研究表明，非诺贝特上调FGF21/SIRT1信号通路使细胞自噬增加，减轻了糖尿病小鼠的纤维化及炎症；Beclin1是心肌自噬发生的重要调节基因，Bcl-2与磷酸化Beclin1的BH3结构域作用，使Beclin1失活，抑制了自噬，使蛋白受损，影响心脏功能；叉头框转录因子（FOXO）是自噬相关蛋白转录因子，转录激活自噬调节基因。但目前对DCM患者中自噬过程减弱及增强研究结果不一，但均提示自噬与DCM的发生发展密切相关，值得深入探索。

2.5 非编码RNA参与DCM的发生 核小核糖核酸（miRNA）是由19-25个核苷酸组成的非编码单链RNA，是组织特异性来源的潜在标志物，通过mRNA降解或翻译来抑制相关调节基因的表达［3］。有研究表明，DCM小鼠miR-30表达下调，使抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子（PGC）-1β的作用减弱，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α的转录活性增强，使ROS产生增多，并导致脂质积累，导致心肌损伤。非心脏特异性IncRNA DCRF，在糖尿病大鼠模型及高糖处理的心肌细胞中，其表达上调，诱导心肌自噬，下调DCRF，能够抑制PCDH17的表达，抑制高糖诱导的细胞自噬，减轻心肌纤维化［4］。

3 小结

  DCM的发病机制复杂，与炎症反应、线粒体损失、钙调节紊乱、非编码RNA等各个途径及通路共同作用，促进了DCM的发生发展。在未来研究中，心肌细胞自噬、非编码RNA或成为DCM治疗的靶点，但目前大多研究处于动物、细胞基础研究阶段，仍有很多问题尚需解决，值得进一步探讨。

［1］ Glatz J，Luiken J. Dynamic role of the transmembrane glycoprotein

CD36 （SR-B2） in cellular fatty acid uptake and utilization［J］. J Lipid

Res，2018，59（7）：1084-1093.

［2］ Glatz J，Luiken J. Dynamic role of the transmembrane glycoprotein CD36

（SR-B2）in cellular fatty acid uptake and utilization［J］. J Lipid Res，

2018，59（7）：1084-1093.

［3］ Liu G，Du W，Xu H，et al. RNA G-quadruplex regulates microRNA-26a

biogenesis and function［J］. J Hepatol，2020，73（2）：371-382.

［4］ Feng Y，Xu W，Zhang W，et al. LncRNA DCRF regulates cardiomyocyte

autophagy by targeting miR-551b-5p in diabetic cardiomyopathy［J］. 

Theranostics，2019，9（15）：4558-4566.