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糖尿病心肌病发病机制的研究进展
作者: 卢琳1 郭亚楠2 刘丽宏2? 
单位:1.沈阳市第四人民医院 辽宁 沈阳 110000 2.中国医科大学第八临床学院鞍钢集团公司总医院 
关键词: 
分类号:R 587
出版年,卷(期):页码:2022,39(2):140-141
摘要:

 糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病引起的心血管疾病的主要并发症之一,为原发性心肌病。本文对DCM的病理生理机制及其进展进行综述,报告如下。

1 DCM的定义
  DCM是排除冠心病、高血压和目前已知心脏疾病,以心脏舒张功能异常为特征,后期收缩功能逐渐下降,最终引起全心舒张、收缩功能障碍,导致心力衰竭发生的疾病。
2 DCM的发病机制
2.1 炎症反应 有人在糖尿病模型小鼠中发现,中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等炎症细胞参与DCM的发生。而肿瘤坏死因子α、白介素-37、IL-6、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体、单核细胞、诱导型一氧化氮合成酶等多种炎症介质升高,长期慢性炎症使心肌肥厚、凋亡以及心肌纤维化,导致心力衰竭的发生。其中NLRP3可识别相关损失信号,募集并诱导pro-caspase-1,剪切为活化的caspase-1,诱导细胞程序性死亡。有研究发现,使NLRP3沉默或使NLRP3-miRNA干预后,炎症因子表达明显减少,改善了细胞凋亡及心肌纤维化。也有研究发现,糖尿病患者胰岛素抵抗使溶酶体酶释放减少,巨噬细胞的胞葬作用显著下降。巨噬细胞功能低下,使心肌细胞、内皮细胞抗原持续暴露,使其再次损伤。
2.2 线粒体功能障碍 胰岛素抵抗(IR)促进心肌细胞脂肪酸在线粒体β氧化,导致线粒体耗氧量增多及功能障碍,并生成代谢中间产物神经酰胺,干扰细胞正常信号,引起细胞损伤、凋亡[1]。高糖环境下,线粒体功能障碍,氧化应激明显增强,抗氧化物质如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶基因表达下调,使细胞活性氧类生产和氧化应激失衡,造成大量活性氧堆积,损害细胞结构,破坏细胞成分[2]。有研究表明,与健康体检者相比,DCM患者体内抗氧化物质,如还原型谷胱甘肽降低,而氧化型谷胱甘肽明显升高,表明氧化应激增强,抗氧化作用减弱。也有研究表明,白藜芦醇(RES)是天然多酚类化合物,能够减轻DCM的氧化应激、炎症反应、纤维化,改善心脏重塑,提高心脏功能。RES能够激活腺嘌呤核糖核苷酸依赖的蛋白激酶,抑制雷帕霉素靶蛋白及核因子κB信号通路,有抑制炎症及凋亡作用,能激活sirt1、2、3、5,改善糖代谢,降低心肌氧化应激,减缓DCM的进程。
2.3 钙调节失衡 Ca2+是心脏重要离子,参与心肌细胞凋亡等过程,也参与致死性心律失常的发生。有研究证实,糖尿病小鼠模型中或高糖环境培养下的心肌细胞,细胞内钙离子浓度均明显增高。也有人发现CCDC47是一种钙调节蛋白,使细胞内钙离子浓度增高,介导心肌肥厚;糖尿病大鼠心肌与对照组相比,RAGE、L型钙通道蛋白表达升高,随着激活内质网钙库,导致心肌细胞内钙超载,使心肌细胞肥厚;糖尿病患者线粒体钙单向转运蛋白(MCU)过度表达,激活细胞的抗氧化系统,延缓心肌纤维化和心肌肥大,减缓糖尿病心肌病的发生。
2.4 自噬相关通路的激活 有资料显示,高糖环境下,Bmal1低表达基因,上调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路,抑制细胞自噬,引起细胞损伤。有研究表明,非诺贝特上调FGF21/SIRT1信号通路使细胞自噬增加,减轻了糖尿病小鼠的纤维化及炎症;Beclin1是心肌自噬发生的重要调节基因,Bcl-2与磷酸化Beclin1的BH3结构域作用,使Beclin1失活,抑制了自噬,使蛋白受损,影响心脏功能;叉头框转录因子(FOXO)是自噬相关蛋白转录因子,转录激活自噬调节基因。但目前对DCM患者中自噬过程减弱及增强研究结果不一,但均提示自噬与DCM的发生发展密切相关,值得深入探索。
2.5 非编码RNA参与DCM的发生 核小核糖核酸(miRNA)是由19-25个核苷酸组成的非编码单链RNA,是组织特异性来源的潜在标志物,通过mRNA降解或翻译来抑制相关调节基因的表达[3]。有研究表明,DCM小鼠miR-30表达下调,使抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子(PGC)-1β的作用减弱,过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α的转录活性增强,使ROS产生增多,并导致脂质积累,导致心肌损伤。非心脏特异性IncRNA DCRF,在糖尿病大鼠模型及高糖处理的心肌细胞中,其表达上调,诱导心肌自噬,下调DCRF,能够抑制PCDH17的表达,抑制高糖诱导的细胞自噬,减轻心肌纤维化[4]。
3 小结
  DCM的发病机制复杂,与炎症反应、线粒体损失、钙调节紊乱、非编码RNA等各个途径及通路共同作用,促进了DCM的发生发展。在未来研究中,心肌细胞自噬、非编码RNA或成为DCM治疗的靶点,但目前大多研究处于动物、细胞基础研究阶段,仍有很多问题尚需解决,值得进一步探讨。
基金项目:
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参考文献:

 参考文献

[1] Glatz J,Luiken J. Dynamic role of the transmembrane glycoprotein
CD36 (SR-B2) in cellular fatty acid uptake and utilization[J]. J Lipid
Res,2018,59(7):1084-1093.
[2] Glatz J,Luiken J. Dynamic role of the transmembrane glycoprotein CD36
(SR-B2)in cellular fatty acid uptake and utilization[J]. J Lipid Res,
2018,59(7):1084-1093.
[3] Liu G,Du W,Xu H,et al. RNA G-quadruplex regulates microRNA-26a
biogenesis and function[J]. J Hepatol,2020,73(2):371-382.
[4] Feng Y,Xu W,Zhang W,et al. LncRNA DCRF regulates cardiomyocyte
autophagy by targeting miR-551b-5p in diabetic cardiomyopathy[J]. 
Theranostics,2019,9(15):4558-4566.
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