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复方鳖甲软肝片防治肝纤维化的研究进展
作者:姚海娟1 陈鸿鑫1 李宏宇2? 
单位:1. 辽宁中医药大学 辽宁 沈阳 110032 2. 北部战区总医院消化内科 
关键词: 
分类号:R 575.2
出版年,卷(期):页码:2022,39(3):261-263
摘要:

  肝纤维化是由于细胞外基质合成增加,降解减少,纤维结缔组织大量增生,使肝结构异常的病理变化[1]。肝纤维化后期所致肝硬化导致的死亡人数呈逐年上升趋势。肝炎是肝硬化的常见病因。据统计,我国约20%的慢性乙型肝炎患者因反复发生肝纤维化而进展为肝硬化甚至肝癌。肝硬化病情轻者常无明显临床表现,而终末期肝病以门静脉高压和肝功能减退为特征,存在严重且危及生命的并发症。因此,在肝纤维化的治疗过程中,最大程度的逆转肝纤维化向肝硬化转变,是十分必要的干预手段。目前,多以西医(抗病毒药+保肝药)为主要治疗方式,但长期服用药物可产生耐药性从而降低疗效。以复方鳖甲软肝片为代表的中成药在逆转肝纤维化方面有着独特的功效。目前有大量研究证实,复方鳖甲软肝片联合西药在延缓肝纤维化进展方面疗效优于单一使用抗病毒药物。本文就当前证据作一综述,以对临床用药提供更好的选择。

1 中医对肝纤维化的认识
  祖国医学尚无肝纤维化概念,其认为病因主要为外邪、内伤合而为病。外邪为标,主要为疫毒、虫邪稽侵袭经络脏腑,厥阴风木失疏,气滞血瘀痰凝于腹部一隅;而内伤为本,若素体正虚,或外邪蓄积日久,加之酒食不节,可至木郁乘土,累及他脏。病机上,初期属邪实正盛,相火风木相煽之实证;中期邪实正虚,气血瘀滞,脾失健运,水气凝聚中焦,发为鼓胀、水肿之候;晚期因邪盛正虚,脾不统血、肺失宣肃,久病伤及心肾,五脏皆受累,轻则呕血、黑便,重则昏谵甚至阴阳离决。肝气不疏,肝血瘀滞是肝纤维化的基本病机,而脾虚湿阻为肝纤维化转变为肝硬化的进展之本。虚损生积也是其发病另一本质原因。虚旨在肝脾肾,积旨在热、湿、毒、瘀阻络。在治法上,中药治疗以活血化瘀、疏肝健脾、解毒除湿,且与扶正补虚法配合使用。
2 复方鳖甲软肝片组成
  复方鳖甲软肝片是中药复方制剂,其主要成分为鳖甲、黄芪、冬虫夏草、三七、紫河车、党参、当归、板蓝根、莪术、连翘、赤芍11种药物,鳖甲有滋阴潜阳、软坚散结之功;冬虫夏草有补益肺肾,益精填髓之效;当归、党参、黄芪能补益气血、健脾补中;赤芍、三七可活血散瘀、通络止痛;板蓝根、连翘能清热毒、散瘀痛;紫河车养血益气;莪术止痛消积。全方共奏具软坚散结、益气养血之功。
3 复方鳖甲软肝片主要药物成分的相关研究
3.1 黄芪 其具补益气血、健脾补中之效。其活性成分主要包括黄芪总黄酮。黄芪总黄酮能降低促炎因子水平,包括白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、转化生长因子β1(TGF-β1),同时抑制TGF-β1/重组人SMAD家族成员3(Smad3)信号通路,以减少肝纤维化的发生[2]。有研究显示,经黄芪治疗后,大鼠的谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和总胆红素(TBIL)水平均显著下降。由此可见,抑制炎症因子表达是黄芪延缓肝纤维化进展的主要原因。
3.2 丹参 其具活血散瘀、通络止痛之功。其活性物质丹参素3-4(3-4-二羟基苯基)乳酸能抗纤维化。张莎莎等[3]发现Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA水平显著下降,其可能的机制是丹参抑制胶原合成,促进胶原降解,减轻炎症,从而保护肝脏、抗纤维化进展。此外,丹参通过干预刺猬信号通路,从而降低肝星状细胞中SmomRNA、Smo蛋白、α-SMA mRNA、α-SMA含量,以减少肝形状细胞的活化增殖以减轻肝纤维化。
3.3 三七 可止血散瘀、止痛消肿。其有效成分之一是三七总皂苷。三七总皂苷能抑制JAK2/STAT3通路,减少肝星状细胞增殖,显著改善肝功能。王京凯等[4]研究表明,小鼠肝组织TGF-β1和smad3的过度表达与肝纤维化进展有关,而三七总皂苷能降低其表达。此外,黄芪增加了基质金属蛋白酶13、减少抑制因子表达,可逆转肝纤维化。
3.4 冬虫夏草 可益肺肾,填精髓。其有效成分之一是冬虫夏草多糖。其可显著抑制Ito细胞增殖,并降低胶原Ⅰ、Ⅲ的表达,显著缓解肝纤维化的进程。此外,冬虫夏草多糖可使脂质过氧化物产生减少,从而减少肝星状细胞活性和胶原沉积,进而降低对肝脏的损伤[5]。这表明,冬虫夏草抗纤维化效果显著。
4 药理机制
  复方鳖甲软肝片防治肝纤维化的机理可能为调节机体炎症因子表达,主要表现在下调促炎因子及上调抗炎因子,增强基质金属蛋白酶抑制因子活性,促进肝星状细胞的活化增殖,从而有效预防机体炎症因子对肝细胞的破坏及促纤维化作用。(1)复方鳖甲软肝片能降低环氧合酶-2,抑制炎症介质,使肝星状细胞活化和胶原产生减少,从而防治纤维化。(2)复方鳖甲软肝片可以通过降低基质金属蛋白酶抑制因子的表达,增强基质金属蛋白酶抑制因子活性,以降解沉积的肝内弥漫性细胞外基质,从而可以软化肝脏,阻止肝纤维化的进展。(3)复方鳖甲软肝片通过降低肝脏组织中胶原蛋白的沉积,抑制TGF-β1和Smad3蛋白表达,最终抑制肝纤维化的进展。(4)复方鳖甲软肝片通过下调肝硬化患者促炎因子及肿瘤坏死因子-α的水平,从而缓解肝脏的炎症反应,减轻肝损伤。(5)Kupffers细胞通过激活肝星状细胞后分泌TGF-β,TGF-β是促纤维化因子,因此复方鳖甲软肝片通过抑制Kuppfer细胞活化及TGF-β的分泌,从而防治纤维化进展。(6)肝脏中存在局部肾素-血管紧张素系统,其活性AngⅡ主要通过1型受体(AT1R)发挥作用,而肝内及血浆AngⅡ与纤维化程度呈正相关。经复方鳖甲软肝片治疗后,显著改善了肝组织炎症和纤维化程度,且治疗后Th17细胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表达均显著低于常规治疗。因此,复方鳖甲软肝片可通过抑制AngⅡ mRNA和AT1R mRNA表达来逆转肝纤维化。(7)有研究探讨了经复方鳖甲软肝片治疗后肝硬化患者门静脉血流量、脾静脉血流量、脾静脉血流量/门静脉血流量均显著下降,门静脉血流速度显著增加。因此,复方鳖甲软肝片可抗纤维化,从而降低患者进展为肝硬化的风险。
5 复方鳖甲软肝片联用西药的研究现况
5.1 恩替卡韦 其主要通过选择性的竞争乙型肝炎病毒逆转录酶来阻断乙肝病毒的复制,从而延缓肝纤维化的进展。在一项大型、高质量纳入1000例乙型肝炎肝硬化患者随机对照实验中,与恩替卡韦联合安慰剂组相比,恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗组的肝纤维化消退率以及肝硬化逆转率显著增高。聂萌等[6]研究表明,恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片组的透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC-III)及Ⅳ型胶原(IV-C),HBV-DNA水平显著低于单用恩替卡韦组。此外,乙型肝炎肝硬化不同时期患者的肝生化指标也显著改善。因此,改善肝功从而逆转肝纤维化是其延续肝纤维化的主要原因。
5.2 阿德福韦酯 其通过抑制乙肝病毒聚合酶的活性,来改善肝脏炎症活动度,以延缓肝纤维化的进展。王亮亮[7]发现,服用阿德福韦酯结合复方鳖甲软肝片疗法的总有效率明显优于单用阿德福韦酯。刘晨媛等[8]发现,与单用阿德福韦酯组相比,联合用药组的AST、ALT、TBIL、谷胺酰转移酶(GGT)指标更低。这表明,在抗纤维化方面,联合用药疗效显著优于单一阿德福韦酯。
5.3 替比夫定 作为乙型肝炎病毒聚合酶抑制剂,可用于持续升高的AST和/或ALT的肝硬化患者。潘良宇[9]发现,与单用替比夫定的肝硬化患者相比,替比夫定联合复方鳖甲软肝片治疗的总有效率更高,同时,经治疗后患者的肝纤四项、肝生化指标和不良反应发生率更低。苏日嘎[10]发现,替比夫定联合复方鳖甲软肝片组患者ALT、AST、TBIL及白蛋白均显著优于单用替比夫组的患者,且肝脏硬度值显著低于单用替比夫定组。
5.4 拉米夫定 其是一种嘧啶类似物,肝炎病毒复制主要通过抑制乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)逆转录酶来发挥疗效,进而使ALT水平正常化。拉米夫定联合复方鳖甲软肝片治疗乙型肝炎肝硬化患者总体有效率为93.3%,且HA、LN、PC-III及IV-C水平显著降低。另有研究显示,与单用拉米夫定组相比,拉米夫定联合复方鳖甲软肝片治疗后患者的总有效率显著较高,且Child-Pugh、MELD评分均显著改善。
5.5 其他药物 卡托普利属于血管紧张素转换酶抑制剂,有研究表明,卡托普利可通过增加谷胱甘肽来降低脂质过氧化,从而改善肝纤维化,并降低肝脏中羟脯氨酸含量。卡托普利联合复方鳖甲软肝片组HA、PC-III、IV-C、LN水平显著低于卡托普利组。与单用熊去氧胆酸组相比,熊去氧胆酸通过激活Ca2+、PKC信号网络,增强分裂活性蛋白激酶活性,进而增加内源性胆酸分泌,以减少对肝细胞的损伤。熊去氧胆酸联合复方鳖甲软肝片治疗后的AST、ALT、GGT和TBIL指标水平均显著低于单用熊去氧胆酸组。研究发现,与单独前列地尔相比,经复方鳖甲软肝片联合前列地尔治疗后,患者的NBV-DNA转阴率、HBe-Ag转阴率均显著增高,同时,ALT、TBIL均显著降低[11]。
5.6 几种药物治疗逆转肝纤维化的成效分析 据报道,阿德福韦酯在抑制病毒复制方面疗效差于恩替卡韦或替诺福韦。但阿德福韦酯在病毒载量相对较低的慢性乙型肝炎患者中显示出良好的有效性、耐受性和安全性。这也是为什么在国内一些患者选择阿德福韦酯或拉米夫定进行抗病毒治疗的原因。另有研究表明,恩替卡韦具有的耐药屏障高于拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定。此外,拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、拉米夫定联合恩替卡韦均能显著降低Child-Pugh评分,并在逆转乙型肝炎病毒方面疗效显著。比较成本-效果方面来看,恩替卡韦是优先选择,拉米夫定联合阿德福韦酯是替代选择,拉米夫定是最便宜的选择[12]。因而,在需长期服用抗病毒药物的选择上,患者可能在考虑到疗效的同时,其成本效益也被考虑其中。中药在治疗肝纤维化进展方面疗效显著,因此部分肝纤维化患者或许因其成本、疗效可能更偏向于选择恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗。
6 总结与展望
  综上所述,复方鳖甲软肝片联合西药治疗的总体疗效优于单一抗病毒药物,中医药在不断的实践与传承中,在防治肝纤维化方面具有良好的前景。但既往研究并未对肝纤维化症候分组,在患者选择方面可能存在差异,且研究的样本量较小,多为单中心研究。未来需开展大型、高质量的随机对照试验来进一步验证复方鳖甲软肝片防治肝硬化各类证型的临床疗效,明确其最佳的适用证型,以更好的指导临床用药。
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参考文献:

 参考文献

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