1 MFG-E8的结构及功能

  MFG-E8分子由1个氨基末端结构域和1个羧基末端结构域组成，氨基末端包含有1个可以与整合素αvβ 3/5结合的基序，被称作R-G-D基序，这个基序由精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸组成。羧基末端的结构和凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ结构同源，称为F5/8C结构域，第二个F5/8C结构域包含1个氨基酸取代基，从而使其可以和磷脂酰丝氨酸相结合（PS）。MFG-E8可以介导巨噬细胞的吞噬作用。随着对MFG-E8的研究越来越深入，发现MFG-E8不仅在细胞凋亡方面起作用，其还介导许多细胞间的相互作用。MFG-E8能够通过促进肠黏膜细胞从隐窝处到绒毛的迁移维持肠上皮以及对肠上皮的修复。血管的生成和重构是由内皮细胞的增殖和迁移导致的，而MFG-E8具有这一功能。乳腺的退化及乳腺的发育都需要MFG-E8的参与。MFG-E8由附睾的起始部的主细胞分泌，并包裹精子，促进精子与卵子的透明带相结合。MFG-E8的缺失会导致附睾管腔液的pH升高和渗透压降低，并造成附睾上皮细胞脱落继而形成精子肉芽肿。

2 MFG-E8与疾病的关系

2.1 MFG-E8与冠心病的关系 近年来发现，冠心病的发病与细胞的凋亡及炎症反应有相关性。有研究发现［1］，MFG-E8可通过清除凋亡细胞、抑制炎症反应及保护血管来抑制动脉粥样硬化。MFG-E8可以介导巨噬细胞吞噬凋亡细胞，并且可诱导巨噬细胞向抗炎表型转化，减少促炎因子肿瘤坏死因子-α，增加抗炎因子白介素-10的表达。MFG-E8通过抑制NF-κB途径的激活，减少促炎因子、增加抗炎因子来发挥抗炎的作用。其抗凋亡的作用是通过调节凋亡蛋白（bcl-2）和抗凋亡蛋白（bax）的比例来实现的。通过观察人类晚期动脉粥样硬化动脉的标本发现巨噬细胞和平滑肌细胞出现了凋亡的现象；此外，在血管损伤的大鼠模型中也发现在血管损伤的早期同样有平滑肌细胞的凋亡存在。巨噬细胞表达MFG-E8可以吞噬动脉粥样硬化过程中的凋亡细胞，从而减少凋亡细胞在血管中的积累，缺乏MFG-E8会增加凋亡细胞的积聚并使炎症反应增强，使小鼠的动脉硬化加速。因此，动脉粥样硬化可以被MFG-E8清除凋亡细胞的能力所抑制。在心肌梗塞小鼠中发现，心肌成纤维细胞可以产生MFG-E8，并促进凋亡细胞的吞噬，使心肌成纤维细胞具有抗炎作用，促进了心脏功能的恢复，缩小了增大的心腔［2］。还有研究发现［3］，平滑肌细胞的增殖和侵袭是被MFG-E8所介导，而且在动脉重构中平滑肌细胞的增殖和侵袭起到了关键作用。一项大鼠的研究发现，MFG-E8在主动脉的表达中老年大鼠高于年轻大鼠，血管平滑肌细胞可产生MFG-E8，并且MFG-E8可以通过促进单核细胞趋化蛋白-1的表达，增强血管平滑肌细胞的侵袭能力。血管平滑肌细胞的增殖可以被MFG-E8启动，通过促进细胞增殖蛋白的表达来实现。

2.2 MFG-E8与肠道疾病的关系 在缺血再灌注损伤的研究中发现，肠道缺血再灌注损伤后MFG-E8的水平较对照组表达明显减少，MFG-E8可增加凋亡细胞的清除，抑制促炎因子肿瘤坏死因子-α、白介素-6及白介素-1β的表达，并且通过调节抗凋亡蛋白/凋亡蛋白的比例来抑制肠道上皮细胞的凋亡，增加血管内皮生长因子的水平修复破损的肠道黏膜，抑制肠道细菌移位。NF-κB可进入细胞核，诱导细胞产生促炎因子，激活炎症反应，NF-κB的活性可以被MFG-E8所抑制，通过与αvβ3整合素结合来抑制炎症反应。在国内研究也发现［4］，在大鼠坏死性小肠结肠炎模型中发现，联合重组人MFG-E8组大鼠在降低TLR4、保持肠道黏膜组织完整及降低肠道上皮细胞死亡方面均有显著效果。在急性胰腺炎患者中也发现肠黏膜屏障损伤指标血清D-乳酸含量和MFG-E8含量呈明显负相关，说明MFG-E8具有保护肠道黏膜的作用。综上所述，在肠道疾病发生过程中，MFG-E8是有保护作用的，主要表现在清除凋亡细胞、抑制细胞凋亡以及抑制炎症反应。

2.3 MFG-E8与神经退行性疾病的关系 阿尔茨海默病是一种常见的痴呆症，病理特征为神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白（Aβ）沉积，广泛退行性改变累及基底前脑和边缘系统。小胶质细胞是脑内的巨噬细胞，其吞噬作用是通过Aβ与其表面的受体结合实现的。研究发现Aβ可以促进小胶质细胞的吞噬作用，从而诱导神经元突触的丢失。小胶质细胞使活的神经元暴露磷脂酰丝氨PS，MFG-E8将小胶质细胞与暴露PS的神经元连接，使小胶质细胞将神经元吞噬，抑制小胶质细胞的吞噬作用可以减少神经元的丢失。帕金森病是由于中脑黑质纹状体的多巴胺神经元减少，从而减少多巴胺生成的一种神经退行性疾病。有研究发现，MFG-E8与脂多糖联合作用于大鼠的黑质对脂多糖引起的多巴胺神经元的死亡有抑制作用，可能是MFG-E8抑制了小胶质细胞的吞噬作用。因此，MFG-E8可以保护帕金森病的大鼠模型的多巴胺神经元。在小鼠脑缺血模型中也发现，MFG-E8介导的小胶质细胞的吞噬作用，吞噬了缺血灶周围存活的神经元。

2.4 MFG-E8与系统性红斑狼疮的关系 系统性红斑狼疮（SLE）的患者血清中含有多种自身抗体，典型的自身抗体为抗核抗体。有研究表明，MFG-E8缺乏的雌性小鼠，显示出凋亡细胞的吞噬障碍，其血清中含有大量的抗核抗体和抗DNA抗体，出现与SLE类似的自身免疫性疾病。造成系统性红斑狼疮的原因是组织中巨噬细胞对凋亡细胞清除不及时。MFG-E8缺乏不仅通过改变细胞内加工，促进对自身抗原的免疫反应，导致自身抗原呈递增强，还会使中性粒细胞凋亡，并释放其中的自身抗原。有进一步研究发现，在系统性红斑狼疮的病人血清中MFG-E8的浓度较对照组升高，因此巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬在MFG-E8过多或缺乏时均会被抑制，MFG-E8促进凋亡细胞吞噬是呈钟形曲线的。有研究发现，MFG-E8缺乏的小鼠表现出肺脏及腹腔中炎症反应增强，并且自身抗体增加和免疫复合物沉积于肺及肾脏。

2.5 MFG-E8与肿瘤性疾病的关系 研究表明，在小鼠肿瘤模型中发现肿瘤干细胞可以促进与肿瘤相关的巨噬细胞分泌MFG-E8，同样，在人类原发肿瘤的标本中有同样的发现。进一步研究发现，MFG-E8可以抑制化疗药物的药效，另外，MFG-E8还可以通过Stat3及Hedgehog信号促进肿瘤的生成及体积的增大，加入抗MFG-E8抗体可以抑制肿瘤的生成及增大。在小鼠黑色素瘤模型中发现，黑色素瘤中的周细胞可以产生大量的MFG-E8，进一步试验发现缺乏MFG-E8的黑色素瘤的血管生成明显减少，肿瘤生长也受到了抑制。MFG-E8在黑色素瘤中较正常痣含量高，经试验发现，MFG-E8通过促进αvβ3信号及Akt激活增强了黑色素瘤的抗凋亡能力，MFG-E8可能通过刺激Twist的产生促进了上皮向间充质转化，从而促进了肿瘤的转移，另外还发现MFG-E8可以介导免疫抑制。MFG-E8可以通过MMP-2和MMP-9的表达促进大肠癌细胞的侵袭和转移，并且MFG-E8高表达的大肠癌患者比MFG-E8低表达的患者预后差。在雌激素受体、受体酪氨酸激酶及孕激素受体阴性乳腺癌的细胞中有MFG-E8的表达，当癌细胞缺乏MFG-E8时，通过增加凋亡相关蛋白bax的水平抑制抗凋亡蛋白bcl-2的水平来促进癌细胞的凋亡，减少MFG-E8可抑制癌细胞的生长速度，还发现减少MFG-E8癌细胞向正常组织迁移和侵袭会被抑制。在血管肉瘤（AS）的研究中发现，在小鼠AS细胞中，MFG-E8缺乏可显著抑制肿瘤血管的生成。加入抗MFG-E8单抗可显著抑制AS肿瘤的生长，并且减少了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的数量，MFG-E8高表达的AS与MFG-E8低表达的AS相比，肿瘤大小和TAM数目显著增加。MFG-E8高表达可提高AS患者的生存率。通过分析人肝细胞癌样本发现MFG-E8在癌细胞中的水平是明显升高的。在体外研究中发现，MFG-E8表达增加可促进肿瘤细胞的增殖及迁移，MFG-E8的功能受到抑制时，肿瘤细胞的增殖和迁移也明显被抑制了，加入重组MFG-E8可恢复肿瘤细胞的迁移能力。MFG-E8可能是通过与整合素结合促进Akt的磷酸化来促进肿瘤细胞的增殖及迁移的。

2.6 MFG-E8与肝胆疾病的关系 根据近些年的研究发现，MFG-E8在肝胆疾病中也有表达水平的改变。郭勇等［5］研究发现，在梗阻性黄疸模型的小鼠中MFG-E8蛋白的表达水平与对照组相比是降低的，而且梗阻性黄疸小鼠肝脏、脾脏、淋巴结、胸腺组织中MFG-E8 mRNA及蛋白的表达也是降低的。MFG-E8水平的降低可能是导致梗阻性黄疸肝内Kuffer细胞吞噬能力及杀伤活性的原因。进一步研究发现［6］，MFG-E8在恶性梗阻性黄疸中表达明显高于良性梗阻性黄疸，可能与MFG-E8促进血管生成、上皮细胞修复增殖、肿瘤生长、转移相关，这种差异可以作为鉴别良恶性梗阻性黄疸的指标。国外研究发现在肝癌细胞中，MFG-E8的表达较正常肝组织是升高的。MFG-E8的RGD基序与整合素结合，促进Akt磷酸化使得肿瘤细胞的增殖及迁移增加，应用抗-MFG-E8抗体可以抑制肿瘤细胞增殖及迁移。

3 小结

  MFG-E8不仅在冠心病、肠道疾病、自身免疫病、阿尔茨海默病、肿瘤性疾病及肝胆疾病中发挥作用，还发现骨髓间充质干细胞通过分泌MFG-E8抑制了单侧输尿管梗阻引起的肾纤维化，MFG-E8可通过整合素-FAK-STAT3通路改善急性胰腺炎造成的小鼠细胞线粒体的损伤。在脓毒症中发现，MFG-E8可以通过抗炎及吞噬凋亡细胞，增加脓毒症小鼠的存活率。以上结果均是大量的动物试验得出的结果，为了MFG-E8能够更好地应用在人类疾病中，仍需大量人类研究来验证。但是，MFG-E8的这些研究结果在冠心病、自身免疫性疾病、肠道疾病、阿尔茨海默病、肿瘤性疾病及肝胆疾病的发病机制及治疗方面提供了新的思路。

［1］ 王迪，韦传东. MFG-E8与冠心病的关系研究进展［J］.医学综述，2020（2）：219-223.

［2］ Nakaya M，Watari K，Tajima M, et al. Cardiac myofibroblastengulfment of dead cells facilitates recovery after myocardialinfarction［J］. J Clin Invest，2017，127（1）：383-401．

［3］ Chiang HY，Chu PH，Lee TH. MFG-E8 mediates arterial aging bypromoting the proinflammatory phenotype of vascular smooth mus-cle cells［J］. J Biomed Sci，2019，26（1）：61．

［4］ 雷一慧，沈海青，何雪梅，等.乳凝集素对新生大鼠坏死性小肠结肠炎肠道损伤修复和TLR4表达的影响［J］.上海交通大学学报（医学版），2015（7）：967-972，977.

［5］ 郭勇，熊琦，唐永梁，等.MFG-E8基因在梗阻性黄疸小鼠免疫组织中的表达及临床意义［J］.重庆医学，2014（16）：2019-2021，2025.

［6］ 黄治曙.梗阻性黄疸患者血清、组织中MFG-E8的表达与良恶性的相关性研究［D］.山西医科大学，2016.