1 IL-35的结构组成和来源

  IL-35是由Collison等提出的一种由不同来源的二聚体构成的新的细胞因子，属于IL-12家族中的最新成员，IL-12、IL-23与IL-27也是该家族的成员，与其他成员不同点是，IL-35具有发挥免疫抑制作用的独特的生物学活性［2］。这4个细胞因子均是由2个不同的亚基构成，包括一条α链（p19、p28或p35）和一条β链（p40或EBI3），其中IL-35由EB病毒诱导基因3（EBI3）和IL-12亚单位a链（P35）2个亚基形成。其2个亚基各自都具有调节免疫反应的作用，当它们形成异源二聚体后，以IL-35的形式发挥免疫调节作用。最早发现只有叉头蛋白3阳性（Foxp3＋）的Treg可以分泌具有免疫抑制作用的IL-35，近年来研究发现，树突状细胞（DC）、巨噬细胞、调节性B细胞（Bregs）、部分内皮细胞、平滑肌细胞及单核细胞也可以分泌IL-35［3］。IL-12家族细胞因子的受体是经过Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）途径来传递信号的二聚体。而IL-35的受体包括GP130-GP130、IL-12Rb2-IL12Rb2、IL-12Rb2-GP130和IL-12Rb2-IL-27Ra这4种不同的二聚体。IL-35与其受体结合后，其下游信号转导通过STAT1和STAT4形成的独特的异源二聚体后进行，从而导致靶基因的表达，包括EBI3和P35，而这些靶基因导致一个促进IL-35表达的反馈环［4］。然而，IL-35与不同受体亚单位的结合取决于细胞类型。在T细胞中，IL-35信号转导使用3个受体亚单位，即GP130-GP130、IL-12Rb2-IL-12Rb2和IL-12Rb2-GP130，他们激活STAT1和STAT4［4］。而产生IL-35的Bregs有4个受体亚单位，但起主要作用的是WSX-1和IL-12Rβ2两个受体亚单位［5］。上述研究结果表明，在不相同细胞中，IL-35是与不同的受体亚单位结合从而发挥其生物学效应的。

2 IL-35在ITP发病机制中的作用

  近年来关于ITP发病机制的研究发现，T细胞亚群及其产生的细胞因子之间的失衡参与其发病机制，而且CD4＋T细胞为主要参与的细胞。Treg细胞与Th17细胞均属于CD4＋T细胞亚群，Treg细胞在分化及功能上与Th17细胞是相互拮抗的，维持Th17/Treg细胞比例平衡在正常免疫应答中有极其重要的意义。有多项研究已经证实ITP的发生发展与Th17/Treg细胞失衡密切相关［6-7］。有研究证实，Th17/Treg细胞失衡存在于多种疾病中，且IL-35表达明显减少，其在维持Th17/Treg细胞平衡中起到不可或缺的重要作用［8-10］。所以，ITP的发生发展可能与IL-35的表达降低引起Th17/Treg细胞比例失衡存在相关性。

  IL-35作为可以产生抑制作用的细胞因子，对多种T细胞亚群的生物学活性均可产生影响。Treg是一类具有自身特有免疫调节功能的T细胞，包括免疫抑制和免疫应答低下两个特征，主要是通过降低机体对抗原的免疫应答从而保持机体的自身免疫耐受。Treg细胞可以分泌TGF-β等细胞因子从而发挥免疫抑制作用，进一步保持机体的免疫耐受。在正常生理条件下，TGF-β可以独自存在于机体内，并诱导初始CD4＋T细胞分化为Treg细胞［11］。有研究证实，处于疾病活动时期的ITP患者，其机体内Treg细胞及TGF-β等细胞因子水平明显下降，而且Treg细胞免疫抑制作用存在减弱现象。在经过激素、免疫球蛋白等药物治疗有效后，Treg细胞及细胞因子等表达水平较前明显上升［12］。实验证实IL-35作为Treg细胞产生的特殊的关键细胞因子，可以协助其发挥免疫抑制作用，使其免疫抑制生物学效应发挥最大化［2］。

  Th17是一类新型特异性CD4＋T细胞亚群，IL-17是其分泌最特殊的细胞因子，它作为一类促炎症细胞因子，对中性粒细胞有强大的招募作用，发挥多种生物学效应，可以诱导其增值、成熟及趋化，促进多种细胞释放促炎性细胞因子，是发挥炎症效应及介导自身免疫性疾病的主要因子。因此，Th17在自身免疫性疾病中有重要作用［11］。有学者发现，在ITP患者体内Th17细胞和IL-17均有明显的上升［6-7］。还有学者进行体外研究证实，IL-35可以抑制Th17细胞的分化及其分泌的特征性细胞因子IL-17的合成［13］。有国外学者已经在体外证明，IL-35可以促进Treg细胞的增殖，并增强Treg细胞的免疫抑制功能，还可直接抑制Th17细胞分化。由此可见，Th17/Treg细胞比例失衡，可能与IL-35调节Th17细胞与Treg细胞的分化相关。顾香等［14］通过小鼠实验证实，在哮喘小鼠动物模型体内注射IL-35蛋白24 h后检测支气管肺泡灌洗液中发现Th17细胞因子IL-17表达明显下降，而Treg细胞因子TGF-β表达水平明显提升，且小鼠肺组织病理可观察到IL-35预处理小组小鼠的支气管及肺泡炎性细胞浸润明显较哮喘组小鼠减少，其表明IL-35可能通过调节Th17/Treg细胞之间的平衡抑制小鼠哮喘气道炎症反应。宋广浩等［15］通过实验检测处于疾病活动期的系统性红斑狼疮（SLE）患者体内血清发现，Treg细胞、IL-35表达低于正常对照组，Th17、Th17/Treg细胞比例高于正常对照组，按照病情轻、中、重分组比较研究发现IL-35与SLE患者病情活动相关，通过相关性分析低IL-35水平与Treg呈正相关，与Th17、Th17/Treg呈负相关。通过药物治疗一段时间后，SLE患者体内IL-35与Treg细胞表达较治疗前升高，Th17与Th17/Treg的表达较治疗前降低，实验结论考虑低表达的IL-35可能参与了Th17/Treg的失衡，促进SLE的形成。

  目前，已经有大量学者研究证实，在ITP患者体内存在Th17细胞及其细胞因子IL-17表达水平增多，且Treg细胞及其细胞因子TGF-β表达水平减少，存在Th17/Treg细胞比例失衡，考虑可能与ITP患者体内IL-35的表达水平下降相关。有学者通过实时荧光定量外周血单个核细胞（PBMCs）中P35mRNA和EBI3mRNA表达水平以及酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆IL-35表达水平，证实ITP患者存在IL-35以及P35mRNA表达水平下降，在活动期的ITP患者外周血中IL-35表达水平明显低于缓解期患者及正常对照组，治疗有效缓解后表达水平较治疗前明显升高，相关性分析发现活动期ITP患者血小板计数与血浆中IL-35水平呈显著正相关。赵洪［16］等实验证实，初发ITP患者血小板计数与血浆中IL-35水平呈正相关，治疗后血小板计数恢复正常的患者血浆中IL-35水平较治疗前明显恢复。上述实验充分表明IL-35在ITP患者体内发挥重要作用，对于ITP患者，可以通过IL-35来调节Treg/Th17细胞之间的平衡以改善疾病的发生发展，这可能会成为ITP的治疗靶点。

3 展望

  ITP是存在易复发、治疗效果个体差异大等特点的自身免疫性疾病，发病机制复杂，且发病率有逐年升高趋势。目前，该疾病的一线治疗用药仍为糖皮质激素，重症患者加用大剂量丙种球蛋白；二线用药为rhTPO、艾曲波帕、罗米司亭等，以及脾切除术。但糖皮质激素药物不良反应多，对患者影响较大，其他药物价格昂贵，患者经济负担重，对于难治性患者的治疗，上述药物可能效果欠佳，所以，对于ITP患者寻找新的特异性治疗方法会为患者带来更多希望。目前研究结果表明，ITP的发生发展可能与患者体内Th17/Treg细胞失衡相关。ITP患者中IL-35表达水平明显降低，而IL-35可以调节Th17及Treg细胞水平，所以，可否通过增强IL-35表达水平来调节Th17/Treg细胞失衡的治疗可能为ITP的靶向治疗提供新思路。然而，目前关于IL-35在ITP中的研究较少，需要临床进一步的探讨和研究。

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